Primarna imunsko pomanjkljivost

Primarna imunska pomanjkljivost - prirojene motnje imunskega sistema, povezane z genetskimi napakami ene ali več komponent sistema imunskega sistema, in sicer celične in humoralne imunosti, fagocitoze, sistema komplementa. Primarna stanja imunske pomanjkljivosti (IDS) so le primeri vztrajnega motenja funkcije končnega efektorja poškodovane povezave, ki jo karakterizirajo stabilnost in ponovljive laboratorijske značilnosti.

Kaj je primarna imunska pomanjkljivost?

Za klinično sliko primarnih imunodeficijskih stanj so značilne ponavljajoče se in kronične nalezljive bolezni, v nekaterih oblikah pa se poveča pogostost alergije, avtoimunskih bolezni in razvoja nekaterih malignih tumorjev. Včasih je primarna imunodeficienca lahko dolgo asimptomatska.

Epidemiologija

Genetske pomanjkljivosti imunskega sistema so redke, po najpogostejših ocenah, približno 1 na 10.000 rojstev. Vendar razširjenost različnih oblik PIDS ni enaka. Zastopanje pogostosti različnih oblik PID-ov se lahko seznanili s številnimi registri osnovnih imunsko pomanjkljivostjo, ki vodijo v različne države in celo regije. Najpogostejša humoralna primarna imunska pomanjkljivost, ki je povezana z enostavnostjo diagnoze in boljšim preživetjem teh bolnikov. V nasprotju s tem pa je v skupini hudo kombinirano imunsko pomanjkljivostjo, večina bolnikov umre v prvih mesecih življenja, pogosto brez vivo diagnoze. Primarna imunska z drugimi večjih pomanjkljivosti ima pogosto svetlo vneimmunnye klinične in laboratorijske označevalcev, ki omogočajo diagnozo, kombinirane imunske pomanjkljivosti z ataksijo-teleangiektazijo, Wiskott-Aldrich sindromom, kronično kože in sluznic kandidozo.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Vzroki primarna imunska pomanjkljivost

Trenutno je dešifriranih več kot 140 natančnih molekularno-genetskih napak, ki vodijo do trajnih imunskih disfunkcij. Pomanjkljivi geni so bili mapirani, povezani nenormalni proizvodi in prizadete celice različnih oblik primarne imunske pomanjkljivosti so bile ugotovljene.

V zvezi z omejeno razpoložljivostjo molekularne genetske diagnoze primarne imunske pomanjkljivosti fenotipski pristop prevladuje v vsakdanji klinični praksi, ki temelji na zunanjih imunoloških in kliničnih parametrih različnih oblik IDS.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Simptomi primarna imunska pomanjkljivost

Kljub izraziti heterogenosti kliničnih in imunoloških manifestacij je mogoče izločiti skupne značilnosti, značilne za vse oblike primarne imunske pomanjkljivosti.

Primarna imunska pomanjkljivost ima osnovno značilnost - nezadostna dovzetnost za okužbe, medtem ko so drugi znaki imunske pomanjkljivosti; Povečana pogostost alergij in avtoimunskih manifestacij ter nagnjenost k neoplaziji so relativno majhni in izredno neenaki.

Alergijske lezije so potrebni za Wiskott-Aldrich sindroma in hiper-IgE sindrom in učenja s selektivnim pomanjkanjem (atopični dermatitis, astma) - pojavijo pri 40%, z običajnim vzorcem pretoka. V povprečju se pri 17% bolnikov pojavijo alergijske pojave. Zelo pomembno za razumevanje opazovanja alergijskih reakcij, ki alergijske lezije v mnogih najhujših oblik primarno imunsko pomanjkljivostjo (ID) odsotna skupaj z izgubo sposobnosti za proizvodnjo IgE in razvili zakasneli tip preobčutljivostne reakcije pseudoallergy (parallergicheskie) reakcijo (toksikodermiya, izpuščaj na intolerance drog in živilih ) so možne za vse oblike IN, vključno z najglobljimi.

Avtoimunske uničenje je bila odkrita pri 6% bolnikov, kar je precej bolj pogosto kot v normalni pediatrični populaciji, vendar se njihova pogostost je zelo neenakomerna. Revmatoidni artritis, sklerodermopodobny sindrom, hemolitične anemije, avtoimunske endokrinopatije pojavijo z večjo frekvenco v nekaterih primarnih imunsko pomanjkljivostjo kot kronično kože in sluznic kandidoze, navadna spremenljiva imunske pomanjkljivosti, pomanjkanje selektivnim IgA. Psevdoautoimmunnye lezija (reaktivni artritis, infekcijski citopenija, virusni hepatitis) se lahko pojavi v katerikoli obliki primarne imunske pomanjkljivosti.

Enako velja za maligne bolezni, ki se pogosteje pojavljajo le pri nekaterih oblikah primarne imunske pomanjkljivosti. Skoraj vsi primeri malignih neoplazij predstavljajo ataksijo-telangiektazijo, Wiskott-Aldrichov sindrom in splošno spremenljivo imunsko pomanjkljivost.

Okužbe, ki spremljajo primarno imunsko pomanjkljivost, imajo številne posebnosti. Zanje so značilni:

• kronični ali ponavljajoči se tečaj, nagnjenost k napredku;
• politopični (večkratne lezije različnih organov in tkiv);
• polyethiologic (občutljivost za mnoge patogene istočasno);
• nepopolnost čiščenja organizma pred patogeni ali učinek nepopolnega zdravljenja (pomanjkanje normalne cikličnosti zdravja zdravstvenih bolezni).

Obrazci

Fenotipska klasifikacija primarne imunske pomanjkljivosti:

• sindromov nezadostnosti protiteles (humoralna primarna imunodeficienca):
• predvsem celične (limfoidne) pomanjkljivosti imunosti;
• sindromi hude kombinirane imunske pomanjkljivosti (SCID),
• okvare fagocitoze;
• dopolnitev primanjkljaja;
• primarno imunsko pomanjkljivost (PIDC), povezano z drugimi večjimi pomanjkljivostmi (druge, ki jih jasno opiše PIDC).

[15], [16], [17], [18],

Diagnostika primarna imunska pomanjkljivost

Primarna imunska pomanjkljivost ima značilen niz kliničnih in anamnestičnih znakov, ki omogočajo sum, da imajo neko obliko primarne imunske pomanjkljivosti.

Prevladujoča primarna imunodeficienca T-celic

• Zgodnji začetek, ki zaostaja v fizičnem razvoju.
• Kandidiaza usta.
• Kožni izpuščaji, redki lasje.
• Podaljšana driska.
• Oportunistične okužbe: Pneurnocystis carinii, okužba s CMV z Epstein-Barr virusa (limfoproliferativna sindrom) povzroča, po cepljenju infekcija sistemska BCG, izraženo kandidoze.
• Reakcije s presadkom proti gostitelju (GVHD).
• Nenormalnosti kosti: pomanjkanje adenozin deaminaze, dwarfizem zaradi kratkih okončin.
• Hepatosplenomegalija (sindrom osta)
• Maligne neoplazme

Prevladujoča B-celična primarna imunska pomanjkljivost

• Začetek bolezni po izginotju iz obtoka materinskih protiteles.
• Ponavljajoče se okužbe dihal: posledica gram-pozitivnih ali gram-negativnih bakterij, mikoplazme; vnetje srednjega ušesa, mastoiditis, kronični sinuzitis, pljučnica in Lobar pljučnica, bronhiektazija, pljučni infiltrati, granuloma (navadna spremenljiva imunske pomanjkljivosti); pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis carinii (X-vezani hiper-IgM sindrom).
• Bolezni prebavil: malabsorpcijski sindromi, bolezni, ki jih Giardia kriptosporidij (-X vezano hiper-IgM sindrom), Campylobacter povzročajo; holangitis (-X vezano hiper-IgM sindrom splenomegalija (CVID, X-vezana hiper-IgM sindrom), nodozni limfoidna hiperplazija, ileitisa, kolitis (CVID).
• Skeletnega sistema lezije: artritis (bakterijske, mycoplasmal, nevnetni) ali fascitis dermatomiozitis z enterovirus (-X vezan agammaglobulinemia) povzroča.
• Lezije na CNS: moningoencefalitis, ki ga povzročajo enterovirusi.
• Drugi znaki: limfadenopatija, ki prizadene trebušne, prsne limfne vozle (OVIN); nevtropenija.

Okvare fagocitoze

• Zgodnji začetek bolezni.
• Bolezni, ki jih povzročajo gram-pozitivne in gram-negativne bakterije, katalaze pozitivni organizmi (kronična granulomatozna bolezen).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Poškodbe kože (seboroični dermatitis, impetigo) vnetje svobodnega vlakna brez gnusa (pomanjkanje adhezije levkocitov).
• Kasneje je prolaps popkovine (pomanjkljivost adhezije levkocitov).
• Bezgavke (gnojni limfadenitis) (hiper-IgE-sitzcr)
• Bolezni dihal: pljučnica, abscesi, pnevmatika (hiper-IgE-sindrom).
• Poškodba ustne votline (periodontitis, razjede, abscesi)
• Bolezni prebavil: Crohnova bolezen, oviranje antralnega dela želodca, absces iz jeter.
• Lezija kosti: osteomielitis.
• Bolezni sečil: oviranje mehurja.

Pomanjkljivosti komplementa

• Začetek bolezni v kateri koli starosti.
• Povečana dovzetnost za okužbe zaradi pomanjkanja C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (streptokokne, neisserialne nalezljive bolezni); C5-C9 (neisserialne nalezljive bolezni), faktor D (ponavljajoče se nalezljive bolezni); faktor B, faktor I, lastniški (neisserialne nalezljive bolezni).
• Revmatoidne motnje (najpogosteje pri pomanjkanju zgodnjih komponent.
• Sistemski eritematozni lupus, diskoidni eritematozni lupus, dermatomiozitis, skleroderma, vaskulitis, membranoproliferative glomerulonefritis povezana pomanjkljivost C1q, C1r / C1S, C4, C2; C6 in C7 (redko) (sistemski eritematozni lupus); C3, faktor F (glomerulonefritis).
• Pomanjkanje inhibitorja C1-esteraze (angioedem, sistemski lupus eritematozus).

Laboratorijske raziskave

Laboratorijska diagnoza primarne imunske pomanjkljivosti zahteva kombinirano uporabo široko uporabljenih metod ocenjevanja imunosti in zapletenih dragih študij, ponavadi na voljo samo v specializiranih medicinskih raziskovalnih centrih.

V zgodnjih 80-ih letih prejšnjega stoletja, L.V. Kovalchuk in A.N. Cheredeev je izpostavil presejalne teste za oceno imunskega sistema in predlagal, da jih imenujejo testi na 1. Stopnji. Te vključujejo:

• klinični test krvi:
• preučevanje serumske koncentracije imunoglobulinov M, G, A; test za okužbo z virusom HIV (dodan pozneje zaradi razvoja pandemije HIV).

Overemphasized določitev vloga serumske koncentracije IgM, IgG, IgA (skupno) pri diagnosticiranju stanja, kot primarno imunsko pomanjkljivostjo. Skupaj te študije do 70%, ko so bili vodilni za diagnozo. Ob istem času, relativno nizka vsebnost informacije določanju podrazredov IgG. Celotna izguba posameznih podrazredov skoraj ne pride, ampak relativno zmanjšanje njihovega deleža na voljo na različnih kliničnih stanj, tudi daleč od simptom imunsko pomanjkljivostjo držav. Globlje ocena B-celična imunost lahko zahteva določitev protiteles proti cepivu (davica-tetanus ali pnevmokokno cepivo), ki določa IgG in vitro sintezo v kulturah limfocitih periferne ob stimulaciji z mitogeni in prisotnost anti-CD40 in limfokinov preuči proliferativnega odziva in vitro celice B z anti-CD40 in IL-4.

Zdaj razširjeni program ocenjevanja imunskega odziva vključuje citofluorimetrično določanje CD-antigenov limfocitov periferne krvi pri bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo:

• T celice (CD3)
• T-pomočnik (CD4)
• T-morilci (CD8)
• NK celice (CD16 / CD56)
• B-limfociti (CD19.20);
• T-celični pomnilnik (CD45RO).

[19], [20], [21], [22], [23]

Zdravljenje primarna imunska pomanjkljivost

Primarna imunska pomanjkljivost se najpogosteje odkrije pri otrocih, običajno že v zgodnjem otroštvu. Nekatere oblike primarne imunske pomanjkljivosti (npr selektivni IgA nedostatichnost) znaten delež bolnikov je dobro vodena, tako da so najprej odkrili pri odraslih, kot so ozadja klinične znake, in v obliki naključnih ugotovitev. Na žalost, primarne imunske pomanjkljivosti izredno nevarno slabo na zdravljenje in je zato pomemben, in v nekaterih nosologies Pretežni del teh bolnikov ne preživi v odraslost in je še vedno znan predvsem pediatrov (hudo kombinirano imunsko pomanjkljivost, ataksija-telangiektazije, Wiskott-Aldrich sindrom, hiper-IgE sindrom itd.). Kljub temu je napredek pri zdravljenju in v nekaterih primerih drugi posamezni dejavniki vodijo k temu, da vse več bolnikov, tudi s hudo primarno imunsko pomanjkljivostjo preživi do odraslosti.

Primarna imunska pomanjkljivost se zdravi v ozadju uporabe metod izolacije (disociacije) bolnikov z viri okužbe. Potrebna stopnja disociacije se razlikuje od bakterijskega (gnnoobiološkega) bloka do oddelka splošnega načina, odvisno od oblike primarne imunske pomanjkljivosti. Med odškodnine so potrebni imunski pomanjkljivosti in ne-akutne nalezljive manifestacije v večini oblik primarne imunske strogimi omejevalnimi ukrepi: morajo otroci hodijo v šolo in sodelujejo v medsebojnih iger, vključno s športom. Hkrati je zelo pomembno, da jih vzgajate za nekadilce in jih ne izpostavljate pasivnemu kajenju, še manj pa uporabi drog. Izjemno pomembno je, da imajo kožo in mukozne membrane stranišče, široko uporabo fizičnih metod zatiranja okužbe.

Primarni bolniki imunske pomanjkljivosti z vsemi oblikami hudega pomanjkanja skupnih protiteles in hudo celično imunsko pomanjkljivostjo ne more cepljenje z živimi cepivi proti otroški paralizi, ošpicam, mumpsu, rdečkam, noricam, tuberkuloza zaradi nevarnosti razvoja okužb s cepljenjem. Paralitični poliomielitis kronični encefalitis, zadržanim sproščanjem poliovirusa opisan večkrat za naključno imenovanja živih cepiv takim bolnikom. V domačem okolju takšnih bolnikov je treba uporabiti samo inaktivirano cepivo proti otroški paralizi. Opazovanja z virusom HIV okuženih otrok, ki so pokazale, da je raven CD4 celic 200 ul zgornje vloge varne živih cepiv. Vendar pa otroci s primarno imunsko pomanjkljivostjo ne morejo protiteles, zato jih poskuša cepiti neučinkoviti. Uporaba živih cepiv varno primanjkljaja v selektivnem IgA, kože in sluznic kandidoze pri bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo nepoškodovano celično imunost na druge antigene, če napake fagocitozo (razen cepiva BCG) in dopolnjujejo. Bolniki z dovolj protiteles (npr pomanjkanjem IgG podrazreda, ataksija-teleangiektazija) lahko dajemo inaktivirano cepivo.

Splošna načela antimikrobno terapijo pri bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo so: Zgodnje dajanje antibiotikov širokega spektra ali sulfonamide v kombinaciji z nevarnostjo okužbe; zgodaj sprememba zdravila s svojimi neučinkovitosti, vendar dolgoročno (do 3-4 tednov ali več), ki se uporabljajo v pozitivni učinek določenega zdravila; široko parenteralno, intravensko in intramuskularno dajanje drog; in hkrati antimikotika, glede na indikacije, antimikobakterijska, antivirusna in protozojem srednje trajanje protimikrobna terapija pri bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo v odvisnosti od kliničnih manifestacij in prenašanje dolgotrajnega zdravljenja lahko, v življenju; periodični ali proti ponavljajoči se ali epizodni. Protivirusna terapija se uspešno uporablja pri številnih imunskih težavah. V gripe uporablja amantadin, zaviralci rimantadina in nevraminidaze zanamivir in oseltamivir. Ko epizode hudih bolezni herpes simpleks, varicella zoster predpiše aciklovir, medtem parainfluence in respiratorni sincicijski virusne okužbe - ribavirin. Topično dajanje cidofovira se lahko uporablja za zdravljenje hudih epizod okužbe mehkužke. Pred zobozdravstvenimi in kirurškimi posegi se priporoča preventivni recept antibiotikov. Dolgoročne profilaktično antibiotiki, ki se uporabljajo v sindrome imunske pomanjkljivosti, s hitrim razvojem infekcijskih zapletov v pomanjkanjem komplementa, pri splenektomiranih bolnikih z Wiskott-Aldrich sindrom, hude fagocitne napak, kot tudi pri bolnikih s pomanjkanjem protiteles proti razvoju okužbe, čeprav imunoglobulin nadomestno terapijo. Najpogosteje predpisana amoksicilin ali dikloksacilina 0,5 in 1,0 g na dan: drugo dokaj učinkovit sistem, ki temelji na sprejem azitromicina v dnevnem odmerku 5 mg / kg, vendar ne več kot 250 mg, dana v eni stopnji, v prvih treh zaporednih dni vsak 2 ned. Priporočena profilakso pneumocistične pljučnice (patogenov Pneumocystis carinii ali jiraveci) Če je dolgoročna primarne ali sekundarne imunske pomanjkljivosti T-celic, če je raven limfocitov CD4 pade pod pri otrocih 200 celic / ml v okviru 5 starost, vsaj 500 celic / ml z 2 do 5 let, manj kot 750 celic / ul stara 1 leto do 2 leti in manj kot 1500 celic / mm za otroke do 1 leta. Preprečevanje poteka trimetoprimsulfometaksozolom stopnjo 160 mg / m2 površine trimetoprima ali 750 mg / m2 telesne in za sulfometaksozolu dan. Dnevni odmerek je razdeljen na dva odmerka in glede na prve tri dni vsakega tedna.

Popravek imunske pomanjkljivosti (imunokorekcijo) je mogoče doseči le z uporabo posebnih metod zdravljenja. Metode imunokorekcije lahko razdelimo na tri skupine:

1. Imunorekonstruktsiya - to je obnovitev imunosti, običajno s presaditvijo živih polipotentnih hematopoetskih matičnih celic
2. Nadomestna terapija - nadomestitev manjkajočih faktorjev imunosti.
3. Imunomodulatorna terapija je učinek na imunski položaj organizma, ki ga prek regulativnih mehanizmov moti s pomočjo imunomodulatorjev zdravil, ki lahko spodbujajo ali zavirajo imunost in celotno ali njene posamezne sestavine.

Metode imunoreverzije temeljijo predvsem na presaditvi kostnega mozga ali izvornih celicah, pridobljenih iz popkovnične krvi.

Namen presaditve kostnega mozga pri bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo je zagotoviti prejemniku normalne hematopoetske celice, ki lahko popravijo genetsko defekt imunskega sistema.

Ker sta prva presaditev kostnega mozga pri bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo v svetu, so bili leta 1968 več kot 800 takšnih presaditev samo SCID preživetja bolnikov približno 80% prejemnikov HLA-identični nefraktsinirovannogo kostnega mozga in 55% prejemnikov haploidentical kostnega mozga z osiromašenim T celic. Poleg SCID presaditev kostnega mozga prejela 45 bolnikov s sindromom Omeina preživelo 75% bolnikov, ki so prejemali HLA-enaka kostnega mozga donatorji SIBS in 41% bolnikov, ki so prejemali HLA-identično kostni mozeg. Ti preživela kot 40 od 56 bolnikov prejelo BMT X-vezano hiper-IgM sindrom (pomanjkanje CD40 ligand).

Najpogostejša varianta nadomestnega zdravljenja pri bolnikih s primarno imunsko pomanjkljivostjo je uporaba alogenega imunoglobulina. Na začetku so imunoglobulini nastali za intramuskularno injekcijo, v zadnjih letih pa je prevladovala uporaba imunoglobulinov za intravensko uporabo. Ti pripravki ne vsebujejo gramozne beljakovin, visoko koncentracijo, ki omogoča enostavno in hitro dosegli potrebno raven IgG pri pacientu, relativno neboleče, sef v sindrom hemoragične, imajo normalno razpolovno dobo IgG, redko neželene učinke. Pomembna pomanjkljivost je visoka cena in kompleksna tehnologija priprave teh zdravil. V tujini so se pogosto uporabljale metode počasnih hipodermičnih infuzij 10-16% imunoglobulina, prvotno razvitih za intramuskularno injekcijo; podobni pripravki ne smejo vsebovati merziolata. Primarna imunodeficienca, pri kateri je indicirana imunoglobulinska terapija, je navedena spodaj.

Primarne imunske pomanjkljivosti, pri katerih je indicirano zdravljenje z imunoglobulini

• Sindrom pomanjkanja protiteles
• X-povezana in avtosomalna recesivna atamaglobulinemija.
• OVIN, ki vključuje pomanjkanje ICOS, receptorjev Baff, CD19, TACI.
• Hyper IgM sindrom (X-vezane in avtosomalne recesivne oblike).
• Prehodna dojenčkova hipogamaglobulinemija.
• Pomanjkanje IgG podrazredov z ali brez pomanjkanja IgA.
• Pomanjkanje protiteles pri normalnih ravneh imunoglobulinov
• Kombinirana primarna imunska pomanjkljivost