Iste celice, ki varujejo možgane, lahko igrajo ključno vlogo pri kapi in Alzheimerjevi bolezni

Zdravje možganov ni odvisno le od njihovih nevronov. Kompleksna mreža krvnih žil in imunskih celic deluje kot predani varuhi možganov – nadzorujejo, kaj vstopa, odstranjujejo odpadke in jih ščitijo pred grožnjami z oblikovanjem krvno-možganske pregrade.

Nova študija raziskovalcev na Gladstone Institutes in Univerzi v Kaliforniji v San Franciscu (UCSF) kaže, da številni genetski dejavniki tveganja za nevrološke bolezni, kot sta Alzheimerjeva bolezen in možganska kap, delujejo v teh zaščitnih celicah.

»Pri preučevanju bolezni, ki prizadenejo možgane, se je večina raziskav osredotočila na nevrone v možganih,« je dejal Andrew C. Yang, doktor znanosti, raziskovalec na Gladstone Institutes in višji avtor nove študije. »Upam, da bodo naše ugotovitve vzbudile večje zanimanje za celice, ki tvorijo meje možganov, saj lahko igrajo ključno vlogo pri boleznih, kot je Alzheimerjeva bolezen.«

Ugotovitve, objavljene v reviji Neuron, obravnavajo dolgoletno vprašanje o tem, kje se začne genetsko tveganje, in kažejo, da je lahko ranljivost v obrambnem sistemu možganov ključni sprožilec bolezni.

Kartiranje možganskih zagovornikov

Z leti so obsežne genetske študije povezale na desetine variant DNK s povečanim tveganjem za nevrološke bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen ali multipla skleroza.

Vendar je ostala velika skrivnost: več kot 90 odstotkov teh variant se ne nahaja v samih genih, temveč v okoliških regijah DNK, ki ne kodirajo beljakovin, prej zmotno imenovanih »junk DNA«. Ta območja delujejo kot kompleksni regulatorji, ki vklapljajo ali izklapljajo gene.

Do sedaj znanstveniki niso imeli popolnega zemljevida, ki bi natančno določal, kateri regulatorji nadzorujejo katere gene in v katerih možganskih celicah delujejo, kar jim je preprečilo prehod od genetskih odkritij k novim zdravljenjem.

Nova tehnologija ponuja odgovore

Krvno-možganska pregrada je prva obrambna linija možganov. Gre za celično mejo, ki jo tvorijo celice krvnih žil, imunske celice in druge podporne celice, ki skrbno nadzorujejo dostop do možganov.

Vendar je bilo te pomembne celice težko preučevati, tudi z najmočnejšimi genetskimi tehnikami. Da bi to premagali, je Gladstoneova ekipa razvila tehnologijo, imenovano MultiVINE-seq, ki jim omogoča nežno izolacijo žilnih in imunskih celic iz postmortalnega človeškega možganskega tkiva.

Tehnologija je prvič omogočila hkratno kartiranje dveh plasti informacij: aktivnosti genov in vzorcev dostopa do kromatina (nastavitev regulatorjev) v vsaki celici. Znanstveniki so preučili 30 vzorcev možganov ljudi z nevrološkimi boleznimi in brez njih, kar jim je omogočilo podroben vpogled v to, kako genetske variante tveganja delujejo v različnih vrstah možganskih celic.

Vodilni avtorji Madigan Reid in Shreya Menon sta skupaj z raziskovalcema Ryanom Corsesom in Katie Pollard združili svoj atlas posameznih celic z obsežnimi genetskimi podatki o Alzheimerjevi bolezni, kapi in drugih možganskih boleznih. To jim je omogočilo, da so natančno določili, kje so aktivne različice, povezane z boleznijo – in ugotovili so, da so mnoge aktivne v žilnih in imunskih celicah, ne pa v nevronih.

»Že prej smo vedeli, da te genetske variante povečujejo tveganje za bolezni, vendar nismo vedeli, kje ali kako delujejo v kontekstu celic možganske pregrade,« pravi Reid. »Naša študija kaže, da mnoge od njih delujejo specifično v krvnih žilah in imunskih celicah možganov.«

Različne bolezni - različne motnje

Ena najbolj presenetljivih ugotovitev študije je, da genetski dejavniki tveganja vplivajo na sistem možganske pregrade na bistveno različne načine, odvisno od bolezni.

»Presenečeni smo bili, ko smo ugotovili, da imajo genetski dejavniki možganske kapi in Alzheimerjeve bolezni tako različne učinke, čeprav obe bolezni prizadeneta krvne žile v možganih,« pravi Reid. »To kaže, da so mehanizmi resnično različni: strukturna oslabitev žil pri možganski kapi in oslabljena imunska signalizacija pri Alzheimerjevi bolezni.«

Pri možganski kapi genetske variante vplivajo predvsem na gene, ki nadzorujejo strukturno celovitost krvnih žil, kar jih lahko oslabi. Pri Alzheimerjevi bolezni pa spodbujajo gene, ki uravnavajo imunsko aktivnost, kar kaže na to, da je ključni dejavnik povečano vnetje in ne oslabljene krvne žile.

Med različicami, povezanimi z Alzheimerjevo boleznijo, je ena izstopala – pogosta različica v bližini gena PTK2B, ki je prisoten pri več kot tretjini populacije. Najbolj aktivna je bila v celicah T, vrsti imunskih celic. Različica poveča izražanje genov, kar lahko spodbudi celice T k aktivaciji in vstopu v možgane, kar vodi v hiperaktivacijo imunskega sistema. Ekipa je te »preobremenjene« celice T našla v bližini amiloidnih plakov, beljakovinskih grudic, ki so značilne za Alzheimerjevo bolezen.

»Znanstveniki še vedno razpravljajo o vlogi celic T in drugih komponent imunskega sistema pri Alzheimerjevi bolezni,« pravi Young. »Tukaj predstavljamo genetske dokaze pri ljudeh, da lahko pogost dejavnik tveganja za Alzheimerjevo bolezen deluje prek celic T.«

Zanimivo je, da je PTK2B že znana tarča zdravil, zdravila, ki zavirajo njegovo aktivnost, pa so že v kliničnih preskušanjih za zdravljenje raka. Nova študija odpira možnost raziskovanja, ali bi se takšna zdravila lahko ponovno uporabila za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.

Pomen lokacije

Rezultati študije možganskih "obrambnih celic" odpirajo dve novi možnosti za njihovo zaščito.

Ker se te celice nahajajo na kritičnem stičišču med možgani in telesom, so nenehno izpostavljene življenjskemu slogu in okoljskim dejavnikom, ki lahko vplivajo na genetsko predispozicijo in spodbujajo bolezni. Zaradi svoje lokacije so obetavna tarča za zdravljenje, saj potencialno omogoča zdravilom, da okrepijo obrambo možganov od zunaj, ne da bi morala preiti skozi kompleksno krvno-možgansko pregrado.

»To delo v ospredje postavlja žilne in imunske celice v možganih,« pravi Young. »Glede na njihov edinstven položaj in vlogo pri povezovanju možganov s telesom in zunanjim svetom bi naše delo lahko vodilo do novih, bolj dostopnih tarč zdravil in strategij preprečevanja, ki ščitijo možgane od zunaj navznoter.«