Metformin ponovno preučen: možganska pot je osnova njegovega antidiabetičnega učinka

Čeprav je metformin že več kot 60 let glavna opora zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2, raziskovalci še vedno nimajo popolnega razumevanja, kako natančno deluje.

Znanstveniki na Medicinski fakulteti Baylor so skupaj z mednarodnimi kolegi odkrili prej neznanega akterja, ki posreduje pri klinično pomembnih učinkih metformina: možgane. Z identifikacijo vpletenosti možganske poti v antidiabetično delovanje metformina so raziskovalci odprli nove možnosti za učinkovitejše in natančnejše zdravljenje sladkorne bolezni.

Študija je objavljena v reviji Science Advances.

»Dolgo časa velja, da metformin znižuje raven glukoze v krvi predvsem z zaviranjem njene proizvodnje v jetrih. Nekatere študije kažejo na učinek prek črevesja,« je dejal glavni avtor dr. Makoto Fukuda, docent pediatrije (oddelek za prehrano) na medicinski fakulteti Baylor.

"Odločili smo se za preučevanje možganov, ker so prepoznani kot pomemben regulator presnove glukoze po telesu. Želeli smo ugotoviti, ali in kako so možgani vključeni v antidiabetične učinke metformina."

Ekipa se je osredotočila na majhen protein, imenovan Rap1, ki se nahaja v specifičnem predelu možganov, imenovanem ventromedialni hipotalamus (VMH). Raziskovalci so ugotovili, da je sposobnost metformina za zniževanje krvnega sladkorja pri klinično pomembnih odmerkih odvisna od deaktivacije Rap1 v tem predelu možganov.

Da bi to preizkusili, so Fukuda in njegovi kolegi uporabili gensko spremenjene miši, ki jim v VMH ni bilo Rap1. Te miši so hranili z veliko maščobami, da bi posnemali sladkorno bolezen tipa 2. Ko so jim dajali nizke odmerke metformina, zdravilo ni znižalo ravni glukoze. Vendar pa so druga zdravila za sladkorno bolezen, kot sta inzulin in agonisti GLP-1, še naprej delovala.

Da bi dodatno potrdili vlogo možganov, so raziskovalci v možgane diabetičnih miši vbrizgali mikroodmerke metformina neposredno. Rezultat je bil znatno znižanje ravni sladkorja v krvi – tudi pri odmerkih, ki so bili tisočkrat nižji od tistih, ki se običajno jemljejo peroralno.

»Preverili smo tudi, katere celice v VMH sodelujejo pri delovanju metformina,« je dejal Fukuda. »Ugotovili smo, da se nevroni SF1 aktivirajo, ko metformin vstopi v možgane, kar kaže na to, da so neposredno vključeni v mehanizem delovanja zdravila.«

Z uporabo možganskih rezin so znanstveniki zabeležili električno aktivnost teh nevronov. Metformin je aktiviral večino od njih, vendar le v prisotnosti Rap1. Pri miših, ki jim v teh nevronih ni bilo Rap1, metformin ni imel učinka, kar kaže, da je Rap1 potreben, da metformin "vklopi" te možganske celice in zniža raven glukoze.

»To odkritje spreminja naš pogled na metformin,« pravi Fukuda. »Deluje ne le v jetrih in črevesju, temveč tudi v možganih. Ugotovili smo, da medtem ko jetra in črevesje zahtevajo visoke koncentracije zdravila, se možgani odzivajo na zelo nizke odmerke.«

Čeprav le malo antidiabetičnih zdravil vpliva na možgane, ta študija kaže, da je široko uporabljeni metformin to počel ves čas.

»Te ugotovitve odpirajo vrata novim zdravljenjem sladkorne bolezni, ki neposredno ciljajo na to možgansko pot,« pravi Fukuda.
»Poleg tega je znano, da ima metformin dodatne koristne učinke, kot je upočasnitev staranja možganov. Načrtujemo, da preučimo, ali je za te učinke odgovorna ista signalna pot Rap1 v možganih.«