Novo odkritje bi lahko privedlo do učinkovitejšega zdravljenja levkemije, odporne na zdravila

Znanstveniki z medicinske fakultete Duke-NUS in sodelavci so odkrili podedovano genetsko variacijo, ki je pogosta med vzhodnimi Azijci in prispeva k odpornosti na zdravila in pospešeni rasti rakavih celic pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo. Da bi to rešili, je ekipa razvila inovativen pristop, ki cilja na protein MCL-1, ki je v laboratoriju pokazal obetavne rezultate in učinkovitost pri uničevanju rakavih celic, odpornih na tradicionalne načine zdravljenja. Ugotovitve, objavljene v reviji Leukemia, poudarjajo pomen genetskega profiliranja za razvoj natančnejših in učinkovitejših načinov zdravljenja bolnikov z rakom.

Približno šestina vseh rakov je povezana z genetskimi variacijami, vendar je le malo študij preučevalo, kako to vpliva na izide zdravljenja. Ekipa se je osredotočila na podedovano genetsko variacijo, ki prizadene bolnike z levkemijo.

Leta 2020 je levkemija (krvni rak) predstavljala približno 2,5 % vseh novih primerov raka in 3,1 % smrti po vsem svetu. Kronična mieloična levkemija (KML) je podtip, ki primarno prizadene kostni mozeg, ki proizvaja krvne celice.

Znanstveniki na univerzi Duke-NUS so skupaj s partnerji, vključno s splošno bolnišnico Singapur in laboratorijem Jackson, razvili prvi predklinični model skupne genetske variacije v vzhodnoazijskih populacijah, vključno s Kitajci, Japonci in Korejci. Približno 12–15 % ljudi iz te regije ima podedovano genetsko variacijo v beljakovini, imenovani BCL-2 interagirajoči mediator smrti (BIM), ki igra pomembno vlogo pri uravnavanju celične smrti in odstranjevanju poškodovanih ali neželenih celic. Številna zdravljenja raka aktivirajo ta proces, da uničijo tumorske celice.

Raziskovalci so izvedli vrsto poskusov z uporabo posebej zasnovanega modela in pokazali, da ta variacija vodi do nastanka alternativnih različic proteina BIM, ki pomaga rakavim celicam preprečiti smrt. Posledično tumorske celice živijo dlje in se agresivneje množijo, kar prispeva k napredovanju bolezni.

Eno najpogostejših zdravljenj kronične mieloične levkemije je skupina zdravil, znanih kot zaviralci tirozin kinaze, med katerimi je imatinib eden najpogosteje uporabljenih. Vendar se bolniki z varianto BIM slabo odzivajo na imatinib in zdravljenje ubije manj rakavih celic.

Študija je pokazala, da so imele levkemične celice z variacijo BIM višjo stopnjo preživetja kot celice brez variacije. Te celice so bile odporne na celično smrt, ki jo običajno povzroča imatinib, kar je levkemiji omogočilo agresivnejše napredovanje.

Dr. Giselle Na, raziskovalka v programu za biologijo raka in matične celice Duke-NUS ter prva avtorica študije, je komentirala: »Ugotovili smo, da levkemične celice z variacijo BIM za preživetje pretežno temeljijo na proteinu MCL-1. To pomembno odkritje je odkrilo ranljivost teh rakavih celic, odpornih na imatinib, ki bi jo lahko izkoristili za razvoj novih in učinkovitejših zdravljenj.«

Profesor Ong Sin Tiong, klinični znanstvenik v programu za biologijo raka in matične celice Duke-NUS ter višji avtor študije, je dejal: »Na podlagi teh ugotovitev smo preizkusili novo zdravljenje, ki združuje zaviralec MCL-1 z imatinibom. Rezultati so bili spodbudni, saj je bila kombinacija veliko učinkovitejša pri uničevanju odpornih levkemičnih celic v primerjavi z imatinibom samim. To kaže, da bi lahko blokiranje MCL-1 pomagalo v boju proti odpornosti na zdravljenje pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo z varianto BIM in zmanjšalo tveganje za napredovanje bolezni.«

Profesor Charles Chuah, višji svetovalec na oddelku za hematologijo v Splošni bolnišnici Singapur in Nacionalnem centru za raka v Singapurju, ki je bil prav tako vključen v študijo, je dodal: »Čim prejšnja uvedba pravega zdravljenja je ključnega pomena za izboljšanje izidov bolnikov in kakovosti življenja. Glede na razširjenost variacije BIM v vzhodnoazijski populaciji je pomembno razumeti njen vpliv na zdravljenje raka. Naše ugotovitve kažejo, da bi genetsko testiranje te variacije ob diagnozi lahko izboljšalo izide, saj bi pomagalo prepoznati bolnike, ki bi jim koristila bolj agresivna terapija.«

Te ugotovitve bi lahko imele pomembne posledice za druge vrste raka, kot so nekatere vrste pljučnega raka, ki uporabljajo aktivacijo proteina BIM za uničevanje tumorskih celic. Znanstveniki nameravajo nadaljevati raziskave na tem področju, da bi koristi personalizirane medicine približali več pacientom.