Nov pristop blokira prilagajanje rakavih celic in podvoji učinkovitost kemoterapije

V povsem novem pristopu k zdravljenju raka so biomedicinski inženirji z univerze Northwestern v poskusu na živalih podvojili učinkovitost kemoterapije.

Namesto neposrednega napada na raka ta edinstvena strategija preprečuje, da bi se rakave celice razvile v odpornost na zdravljenje, zaradi česar je bolezen bolj dovzetna za obstoječa zdravila. Ta pristop ni le praktično izkoreninil bolezni v celičnih kulturah, temveč je tudi znatno izboljšal učinkovitost kemoterapije pri mišjih modelih raka jajčnikov.

Študija je bila objavljena v reviji Proceedings of the National Academy of Sciences.

»Rakave celice so odlični prilagoditveni sistemi,« pravi Vadim Backman z univerze Northwestern, ki je vodil študijo. »Prilagodijo se lahko skoraj vsemu. Najprej se naučijo, kako se izogniti imunskemu sistemu. Nato se naučijo, kako se upreti kemoterapiji, imunoterapiji in obsevanju. Ko postanejo odporne na ta zdravljenja, živijo dlje in pridobijo nove mutacije. Rakavih celic nismo želeli neposredno ubiti. Želeli smo jim odvzeti njihovo supermoč – njihovo prirojeno sposobnost prilagajanja, spreminjanja in izogibanja.«

Backman je profesor biomedicinskega inženirstva in medicine na McCormickovi fakulteti za inženirstvo Univerze Northwestern, kjer vodi Center za fizikalno genomiko in inženirstvo. Je tudi član Centra za celovito zdravljenje raka Robert H. Leury, Inštituta za kemijo življenjskih procesov in Mednarodnega inštituta za nanoznanost.

Kromatin je ključ do preživetja raka

Rak ima veliko značilnih značilnosti, a ena lastnost je v osnovi vseh: njegova neomajna sposobnost preživetja. Tudi ko imunski sistem in agresivna medicinska zdravljenja napadejo tumor, se rak lahko skrči ali upočasni rast, vendar le redko popolnoma izgine. Čeprav genetske mutacije prispevajo k odpornosti, se mutacije pojavljajo prepočasi, da bi pojasnile hiter odziv rakavih celic na stres.

V seriji študij je Backmanova ekipa odkrila temeljni mehanizem, ki pojasnjuje to sposobnost. Kompleksna organizacija genskega materiala, imenovanega kromatin, določa sposobnost raka, da se prilagodi in preživi tudi najmočnejša zdravila.

Kromatin, skupina makromolekul, vključno z DNK, RNK in beljakovinami, določa, kateri geni so potlačeni in kateri so izraženi. Da bi se dva metra DNK, ki sestavljajo genom, spakirala v prostor, ki meri le stotinko milimetra znotraj celičnega jedra, je kromatin izjemno stisnjen.

Z združevanjem slikanja, modeliranja, sistemske analize in poskusov in vivo je Backmanova ekipa ugotovila, da 3D-arhitektura tega paketa ne le nadzoruje, kateri geni se aktivirajo in kako se celice odzivajo na stres, temveč celicam omogoča tudi fizično kodiranje "spomina" na vzorce transkripcije genov v geometrijo samega paketa.

Tridimenzionalna razporeditev genoma deluje kot samoučeči se sistem, podoben algoritmu strojnega učenja. Med »učenjem« se ta razporeditev nenehno reorganizira v tisoče nanoskopskih domen kromatinskega pakiranja. Vsaka domena shranjuje delček celičnega transkripcijskega spomina, ki določa delovanje celice.

Reprogramiranje kromatina za izboljšanje kemoterapije

V novi študiji sta Backman in njegovi kolegi razvili računalniški model, ki uporablja fizikalna načela za analizo, kako pakiranje kromatina vpliva na verjetnost preživetja rakavih celic po kemoterapiji. Z uporabo modela na različnih vrstah rakavih celic in razredih kemoterapevtskih zdravil je ekipa ugotovila, da lahko natančno napove preživetje celic – še preden se zdravljenje začne.

Ker je pakiranje kromatina ključnega pomena za preživetje rakavih celic, so se znanstveniki vprašali: kaj bi se zgodilo, če bi spremenili arhitekturo pakiranja? Namesto da bi ustvarili nova zdravila, so pregledali na stotine obstoječih zdravil, da bi našli kandidate, ki bi lahko spremenili fizično okolje znotraj celičnih jeder in vplivali na pakiranje kromatina.

Končno se je ekipa odločila za celekoksib, protivnetno zdravilo, ki ga je odobrila FDA in se že uporablja za zdravljenje artritisa in srčno-žilnih bolezni, njegov stranski učinek pa je spreminjanje pakiranja kromatina.

Eksperimentalni rezultati

Z združevanjem celekoksiba s standardno kemoterapijo so raziskovalci opazili znatno povečanje števila odmrlih rakavih celic.

V mišjih modelih raka jajčnikov je kombinacija paklitaksela (običajnega kemoterapevtskega zdravila) in celekoksiba zmanjšala stopnjo prilagajanja rakavih celic in izboljšala zaviranje rasti tumorja, kar je preseglo učinek samega paklitaksela.

"Ko smo uporabili nizek odmerek kemoterapije, so tumorji še naprej rasli. Ko pa smo kemoterapiji dodali kandidatni TPR (regulator transkripcijske plastičnosti), smo opazili veliko večjo zaviranje rasti. Podvojilo je učinkovitost," je dejal Backman.

Možni potenciali

Ta strategija bi zdravnikom omogočila uporabo nižjih odmerkov kemoterapije, kar bi zmanjšalo hude stranske učinke. To bi znatno izboljšalo udobje bolnikov in njihovo izkušnjo zdravljenja raka.

Backman meni, da bi lahko reprogramiranje kromatina bilo ključno za zdravljenje drugih kompleksnih bolezni, vključno s srčno-žilnimi in nevrodegenerativnimi boleznimi.