Okužbe dihal aktivirajo mirujoče celice raka dojke v pljučih

Raziskovalci z medicinskega kampusa Anschutz Univerze v Koloradu, celovitega centra za raka Montefiore Einstein (MECCC) in Univerze v Utrechtu so odkrili prve neposredne dokaze, da lahko pogoste okužbe dihal, vključno s COVID-19 in gripo, "prebudijo" mirujoče celice raka dojke, ki so se razširile v pljuča, in tako pripravijo teren za nastanek novih metastatskih tumorjev.

Ugotovitve, objavljene v reviji Nature, so bile pridobljene pri miših in jih podpirajo študije, ki kažejo na povečano umrljivost in pljučne metastaze med preživelimi rakavimi obolenji, okuženimi s SARS-CoV-2, virusom, ki povzroča COVID-19.

»Naše ugotovitve kažejo, da bi lahko ljudje z anamnezo raka imeli koristi od previdnostnih ukrepov proti respiratornim virusom, kot je cepljenje (če je na voljo), in od pogovora o morebitnih tveganjih s svojimi zdravstvenimi delavci,« je dejal dr. Julio Aguirre-Guiso, soavtor študije, direktor Inštituta za spanje pri raku pri MECCC, profesor celične biologije, onkologije in medicine ter nosilec katedre Rose Falkenstein za raziskave raka na Medicinski fakulteti Albert Einstein.

Študijo je vodil James DeGregory, dr., izredni direktor Centra za raka Univerze v Koloradu. Med sovodji sta tudi dr. Mercedes Rincon (CU Anschutz) in dr. Roel Verheulen (Univerza v Utrechtu, Nizozemska, in Imperial College London).

"To je kompleksna in multidisciplinarna študija, ki je resnično zahtevala timsko delo," je dejal dr. DeGregori.

Prebujanje "spečih celic" pri miših

Pred to študijo so obstajali nekateri dokazi, da lahko vnetni procesi »prebudijo« diseminirane rakave celice (DCC). To so celice, ki so se odcepile od primarnega tumorja in razširile v oddaljene organe, pogosto pa ostanejo v mirujočem stanju dlje časa.

»Med pandemijo COVID-19 so se pojavila posamezna poročila, ki kažejo na možno povečanje umrljivosti zaradi raka, kar krepi hipotezo, da lahko hudo vnetje spodbuja aktivacijo mirujočih DCC,« je dejala dr. Aguirre-Guiso, ki vodi tudi program za raziskave tumorskega mikrookolja in metastaz na MECCC.

Znanstveniki so to hipotezo preizkusili z uporabo edinstvenih mišjih modelov metastatskega raka dojke, razvitih v laboratoriju dr. Aguirre-Guiso. Ti modeli vključujejo mirujoče DCC v pljučih in zato zelo posnemajo pomemben vidik bolezni pri ljudeh.

Miši so bile izpostavljene virusom SARS-CoV-2 ali gripe. V obeh primerih so okužbe dihal povzročile prebujanje mirujočih DCC v pljučih, kar je povzročilo množično rast metastatskih celic v nekaj dneh po okužbi in pojav metastatskih žarišč v dveh tednih.

»Mirne rakave celice so kot žerjavica, ki jo pusti zapuščen ogenj, respiratorni virusi pa so kot močan veter, ki razpihuje plamene,« je dejal dr. DeGregori.

Molekularna analiza je pokazala, da aktivacijo mirujočih DCC sproži interlevkin-6 (IL-6), beljakovina, ki jo sproščajo imunske celice kot odziv na okužbo ali poškodbo.

»Odkritje IL-6 kot ključnega mediatorja prebujanja DCC iz mirovanja kaže, da lahko uporaba zaviralcev IL-6 ali drugih ciljnih imunoterapij prepreči ali ublaži ponovitev metastatskih sprememb po virusni okužbi,« je dejala dr. Aguirre-Guiso.

Dve populacijski študiji prav tako potrjujeta tveganje za ljudi

Pandemija COVID-19 je ponudila edinstveno priložnost za preučevanje vpliva respiratornih virusov (v tem primeru SARS-CoV-2) na napredovanje raka. Ekipa je analizirala dva velika nabora podatkov in našla podporo za svojo hipotezo: okužbe dihal pri bolnikih v remisiji so povezane z metastatskim napredovanjem.

V prvi študiji so uporabili podatke britanske biobanke, populacijsko kohorto več kot 500.000 udeležencev, od katerih so nekateri z rakom že bili diagnosticirani pred pandemijo. Raziskovalci z Univerze v Utrechtu in Imperial Collegea v Londonu so preučevali, ali okužba s COVID-19 povečuje tveganje za smrt zaradi raka pri teh ljudeh. Osredotočili so se na preživele raka, pri katerih je bil rak diagnosticiran vsaj pet let pred pandemijo, kar pomeni, da so verjetno v remisiji. Od teh je bilo 487 ljudi pozitivnih na COVID-19 in so jih primerjali s 4350 kontrolnimi osebami, ki so imele negativen test.

Po izključitvi bolnikov, ki so umrli zaradi COVID-19, so raziskovalci ugotovili, da je pri bolnikih z rakom, ki so imeli COVID-19, skoraj dvakrat večja verjetnost, da bodo umrli zaradi raka, kot pri tistih, ki niso imeli COVID-19.

»Ta učinek je bil najbolj izrazit v prvem letu po okužbi,« je dejal dr. Verheulen. Hitro napredovanje tumorja pri ljudeh se je ujemalo z dramatično rastjo mirujočih rakavih celic, opaženih pri živalskih modelih.

V drugi populacijski študiji, ki je uporabljala podatkovno zbirko Flatiron Health (ZDA), sta raziskovalca Junxiao Hu in Dexiang Gao analizirala podatke o bolnicah z rakom dojke, ki so jih pregledali v 280 onkoloških klinikah. Primerjala sta incidenco pljučnih metastaz med bolnicami, ki niso imele COVID-19 (36.216), in tistimi, ki so ga imele (532). V 52 mesecih spremljanja so imele tiste, ki so imele COVID-19, skoraj 50 % večje tveganje za razvoj pljučnih metastaz kot bolnice z isto diagnozo brez COVID-19.

»Naše ugotovitve kažejo, da imajo preživeli raka lahko povečano tveganje za ponovitev bolezni z metastazami po pogostih respiratornih virusnih okužbah,« je dejal dr. Verheulen. »Pomembno je omeniti, da je bila naša študija izvedena, preden so bila cepiva proti COVID-19 na voljo.«

»Z razumevanjem osnovnih mehanizmov si bomo prizadevali razviti posege, ki lahko omejijo tveganje za napredovanje metastaz pri preživelih rakavih obolenjih, ki so preboleli respiratorne virusne okužbe,« je dejal dr. DeGregori. »Načrtujemo tudi razširitev naših študij – tako na živalskih modelih kot z analizo kliničnih podatkov – na druge vrste raka in druge organe, ki jih prizadenejo metastaze. Respiratorne virusne okužbe bodo tu, da bodo ostale, zato moramo razumeti njihove dolgoročne posledice.«