Rakave celice takoj aktivirajo proizvodnjo energije, ko je DNK stisnjena in poškodovana

Rakave celice takoj aktivirajo energijsko bogat odziv na fizično stiskanje, ugotavlja študija, objavljena v reviji Nature Communications. Ta izbruh energije je prva dokumentirana manifestacija zaščitnega mehanizma, ki pomaga celicam popraviti poškodovano DNK in preživeti utesnjene razmere v človeškem telesu.

Te ugotovitve pomagajo razložiti, kako rakave celice preživijo v kompleksnih mehanskih okoljih, kot so plazenje skozi tumorska mikrookolja, prodiranje skozi porozne krvne žile ali premagovanje šokov v krvnem obtoku. Odkritje mehanizma bi lahko vodilo do novih strategij za "sidranje" rakavih celic, preden se razširijo.

Raziskovalci Centra za genomsko regulacijo (CRG) v Barceloni so odkritje opravili s specializiranim mikroskopom, ki je sposoben stisniti žive celice na širino le treh mikronov – približno tridesetkrat manjše od premera človeškega lasu. Opazili so, da so se mitohondriji v celicah HeLa v nekaj sekundah po stiskanju pognali na površino jedra in začeli črpati dodaten ATP, molekularni vir energije celic.

»To nas sili, da ponovno premislimo o vlogi mitohondrijev v človeškem telesu. Niso le statične baterije, ki napajajo celice, temveč pametni 'reševalci', ki jih je mogoče poklicati v nujnih primerih, ko je celica dobesedno potisnjena na meje svojih zmogljivosti,« pravi dr. Sarah Sdelchy, soavtorica študije.

Mitohondriji so okoli jedra tvorili tako gost "sij", da je bilo jedro stisnjeno navznoter. Ta pojav so opazili pri 84 odstotkih stisnjenih rakavih celic HeLa, v primerjavi s skoraj ničlo v lebdečih, nestisnjenih celicah. Raziskovalci so te strukture poimenovali NAM, kar pomeni mitohondrije, povezane z jedrom (nucleus-associated mitochondries).

Da bi ugotovili, kaj počnejo NAM-i, so raziskovalci uporabili fluorescentni senzor, ki se prižge, ko ATP vstopi v jedro. Signal se je povečal za približno 60 % le tri sekunde po stiskanju celic.

»To je jasen znak, da se celice prilagajajo stresu in preoblikujejo svoj metabolizem,« pojasnjuje dr. Fabio Pezzano, prvi soavtor študije.

Nadaljnji poskusi so pokazali, zakaj je ta energijska spodbuda pomembna. Mehanska kompresija obremenjuje DNK, lomi verige in zapleta genom. Celice potrebujejo od ATP odvisne popravljalne komplekse, da oslabijo strukturo DNK in pridejo do poškodbe. Stisnjene celice, ki so prejele dodaten ATP, so popravile svojo DNK v nekaj urah, medtem ko so celice brez dodatnega ATP prenehale normalno deliti.

Da bi potrdili pomen tega mehanizma pri bolezni, so raziskovalci pregledali tudi biopsije tumorjev dojke pri 17 bolnicah. Haloji NAM so bili opaženi v 5,4 % jeder na invazivnem robu tumorja v primerjavi z 1,8 % v gostem jedru – kar je trikratna razlika.

"Dejstvo, da smo ta podpis našli v tkivu pacienta, je potrdilo njegov pomen zunaj laboratorija," pojasnjuje dr. Ritobrata (Rito) Ghose, prvi soavtor študije.

Raziskovalci so lahko preučevali tudi celične mehanizme, ki omogočajo mitohondrijsko »poplavo«. Aktinski filamenti – iste beljakovinske niti, ki omogočajo krčenje mišic – tvorijo obroč okoli jedra, endoplazemski retikulum pa potegne mrežasto »past« skupaj. Študija je pokazala, da ta kombinirana ureditev fizično drži NAM na mestu in tvori »halo«. Ko so raziskovalci celice obdelali z latrunkulinom A, zdravilom, ki moti aktin, je tvorba NAM izginila in raven ATP se je močno znižala.

Če so metastatske celice odvisne od izbruhov ATP, povezanih z NAM, potem bi zdravila, ki motijo ogrodje, lahko naredila tumorje manj invazivne, ne da bi zastrupila same mitohondrije ali vplivala na zdravo tkivo.

"Mehanski stresni odzivi so slabo razumljena ranljivost rakavih celic, ki bi lahko odprla nove terapevtske pristope," je dejala dr. Verena Ruprecht, soavtorica študije.

Čeprav se je študija osredotočila na rakave celice, avtorji poudarjajo, da gre verjetno za univerzalen pojav v biologiji. Imunske celice, ki prehajajo skozi bezgavke, rastni procesi nevronov in embrionalne celice med morfogenezo doživljajo podoben fizični stres.

»Kjer so celice pod pritiskom, energijski val v jedro verjetno ščiti celovitost genoma,« zaključuje dr. Sdelchi. »To je povsem nova raven regulacije v celični biologiji, ki predstavlja temeljni premik v našem razumevanju, kako celice preživijo fizični stres.«