Sistematična analiza variacij gena MUTYH pomaga natančneje oceniti tveganje za raka debelega črevesa

Geni se prenašajo od staršev in določajo lastnosti, kot sta barva oči in višina, ter tveganje za nekatere bolezni.

Čeprav so geni, povezani z rakom, kot sta BRCA1 in TP53, relativno znani, večina variant spada v splošno kategorijo, znano kot variante z negotovim kliničnim pomenom.

Trenutno ima oseba z družinsko anamnezo le omejeno možnost, da s pomočjo podatkov genetskega presejanja ugotovi tveganje za večino bolezni.

Nedavna študija laboratorija Jacoba Kitzmana na Medicinski fakulteti Univerze v Michiganu razkriva nove namige o tveganju, povezanem z različicami gena MUTYH, povezanega z rakom debelega črevesa, katerega normalna funkcija je popravljanje DNK. Članek je objavljen v reviji The American Journal of Human Genetics.

Variante v MUTYH lahko povzročijo nastanek nenormalnih izrastkov v telesu, zlasti v debelem črevesu, kar poveča tveganje za smrtonosni rak debelega črevesa.

Te variante so tudi precej pogoste: do eden od vsakih 50 ljudi v Združenih državah Amerike nosi rizične variante tega gena.

"Res je pomembno prepoznati podskupino ljudi, ki imajo podedovan družinski dejavnik tveganja, saj je zanje lahko preventiva rešilna," je dejal Kitzman, izredni profesor človeške genetike.

Vse variante ali mutacije niso enake.

Nesmiselne variante so tiste, ki "pokvarijo" gen, medtem ko sinonimne variante nimajo učinka in so benigne.

Tako imenovane missense variante se pojavijo, ko sprememba v zaporedju DNK povzroči nastanek drugačnega proteina.

Za preučevanje teh variant, namesto da bi ustvarili celične ali živalske modele z eno varianto naenkrat in preučevali morebitne funkcionalne spremembe, je ekipa uporabila mešani model, pri čemer je ustvarila vse možne variante MUTYH in oblikovala knjižnico 10.941 variant.

Nato so s pomočjo reporterja sistema za popravilo DNK sistematično izmerili funkcijo vsake variante.

"V bistvu smo v celice vstavili senzor oksidativne poškodbe, ki sveti zeleno, če popravilo poteka dobro, in ne sveti zeleno, če je funkcija popravila oslabljena," je pojasnil Kitzman.

Nato so celice razdelili v dve kategoriji: funkcionalne in nefunkcionalne.

S to metodo so lahko jasno ločili nesmiselne variante od sinonimnih (tihih) variant.

Opredelili so tudi številne misenske variante, ki so spadale v srednji razpon, z učinki, ki ležijo na kontinuumu funkcionalnosti.

Klinični pomen teh mutacij MUTYH so nadalje potrdili s primerjavo z bazo podatkov ClinVar Nacionalnega centra za biotehnološke informacije (NCBI), ki vsebuje različice, odkrite z genetskim testiranjem in pregledane s strani zdravnikov.

"Izkazalo se je, da so nekatere mutacije v MUTYH pogoste v človeški populaciji in da je naš test odlično zajel njihovo patogenost," je dejal Kitzman.

Na primer, ena varianta v vmesnem območju ustreza klinični varianti, znani po poznejšem nastopu in blažji obliki razvoja polipov.

Poleg tega, da Kitzman zagotavlja več dokazov o tem, kaj različice negotovega pomena dejansko pomenijo, ugotavlja, da bi tovrstna funkcionalna analiza lahko ljudem pomagala pri sprejemanju bolj informiranih odločitev o preprečevanju bolezni na podlagi njihovih genetskih informacij.

»Genetsko testiranje postaja vse bolj pogosto in čeprav lahko beremo črke v knjigi, ne vemo, kako jih spremeniti v besede in stavke ter kako razumeti, kaj ti stavki pomenijo,« je dejal Kitzman.

»Še naprej moramo financirati temeljne znanstvene raziskave, da bi dosegli resnične koristi, kot je sposobnost interpretacije tveganja za raka na podlagi rezultatov genetskega testiranja, kar bi lahko vodilo do preprečevanja, ki bi rešilo življenja.«