Znanstveniki blokirajo virusno RNA v upanju, da bodo ozdravili hepatitis B

Virus hepatitisa B, ki vsako leto ubije več kot milijon ljudi, je znan po svoji "zahrbtni" naravi, ki pogosto ostane v telesu in se ponovno pojavi tudi po zdravljenju. Toda zaradi nove skupine zdravil se mu morda zmanjkuje sreče.

V nedavno objavljenem članku v reviji Science Translational Medicine znanstveniki poročajo, da skupina zdravil, imenovanih terapije z interferenco RNA (RNAi), predstavlja pomemben napredek pri zdravljenju kroničnih okužb z virusom HBV. Ta zdravila razširjajo strategije zdravljenja tako, da ciljajo na virusne antigene, zavirajo virus in pomagajo obnoviti imunski odziv telesa.

Ta zdravila bodo bolnikom verjetno dajali v kombinaciji z drugimi zdravili, raziskovalci pa upajo, da nas bo njihova vključitev v kombinirane terapije približala funkcionalni ozdravitvi.

Čeprav obstajajo učinkovita cepiva in zdravila proti virusu, ki povzroča kronično okužbo pri približno 256 milijonih ljudi po vsem svetu, še vedno ni zdravila. Večina ljudi, ki se okužijo z virusom HBV kot odrasli, okužbo takoj pozdravi. Nekateri, zlasti tisti, ki se okužijo kot dojenčki, pa ostanejo okuženi. Kronična okužba lahko povzroči poškodbe jeter, cirozo in raka na jetrih. HBV se najpogosteje prenaša s krvjo, spolnim stikom ali z matere na otroka.

Znanstveniki ocenjujejo, da bo od 20 % do 40 % ljudi s kronično okužbo z virusom HBV zaradi nje umrlo, če se ne zdravi, običajno zaradi odpovedi jeter ali raka na jetrih. Hepatitis B, progresivna bolezen, ki traja desetletja, povzroča polovico vseh rakov na jetrih in zmanjšuje kakovost življenja s povzročanjem fibroze in ciroze.

»Funkcionalna ozdravitev pomeni izločanje virusne DNK in virusne beljakovine, imenovane površinski antigen, ki se v krvi kopiči v visokih koncentracijah, vsaj šest mesecev po koncu terapije,« je dejal John Tavis, doktor znanosti, profesor molekularne mikrobiologije in imunologije na Medicinski fakulteti Univerze Saint Louis in eden od avtorjev članka.

"Če to dosežete, je zelo malo verjetno, da se bo virus vrnil. To je enakovredno temu, da se virus naravno očisti sam od sebe. In tveganje za prihodnje zdravstvene težave za to osebo se ne bo bistveno razlikovalo od nekoga, ki je imel akutno okužbo in je okreval."

Zdravniki in znanstveniki bi bili navdušeni, če bi lahko pacientom ponudili funkcionalno zdravilo. Vendar pa tega tudi takrat ne imenujejo zdravilo, in sicer iz dveh razlogov.

»Petindevetdeset odstotkov ljudi, ki se okužijo z virusom HBV kot odrasli, ima blag hepatitis in nato virus izgine,« je pojasnil Tavis. »Vendar imajo tudi oni včasih v svojem sistemu replikirajoč se virus. In če postanejo imunosupresirani, se lahko maščevalno vrne. To je en vidik, zaradi katerega je težko razmišljati o tem kot o pravem zdravilu. Drug vidik je, da se pri okužbi z virusom HBV del virusne DNK trajno vgradi v vašo DNK. Čeprav se ta del ne more replicirati, lahko še vedno proizvaja virusne antigene – in ti lahko povzročijo raka.«

Kljub temu bi funkcionalno zdravilo rešilo milijone življenj in na koncu omejilo širjenje virusa. Raziskovalci verjamejo, da smo morda že blizu strategije, ki bo to storila.

Trojni napad

Avtorji članka trdijo, da bi funkcionalno ozdravitev verjetno lahko dosegli z uporabo več zdravil v kombinirani terapiji. Poleg zaviralcev replikacije, ki preprečujejo razmnoževanje virusa, so še posebej navdušeni nad zdravili, ki vplivajo na proizvodnjo virusnih antigenov. Tretji del te strategije so zdravila, ki spodbujajo imunski sistem k rekrutiranju telesne obrambe za boj proti virusu.

Z analizo mehanizmov delovanja virusa in obstoječih razredov zdravil pravijo, da postaja očitno, da virusni antigeni, ki so virusne beljakovine, ne le sodelujejo pri nastanku in replikaciji virusa, temveč tudi zavirajo imunski sistem.

»Ko zavirate imunski sistem, telo težko nadzoruje okužbo,« je dejal Tavis. »Kot da bi se telo borilo proti virusu z eno roko, drugo pa držalo za hrbtom.«

»Zelo smo navdušeni nad nekaterimi od teh zdravil RNAi, ker se zdi, da delujejo na dva načina – tako, da zavirajo virusne antigene kot tudi da aktivirajo imunski sistem. Preučujemo eno posebno zdravilo – Bepirovirsen podjetja GlaxoSmithKline – ki ne le zavira HBV več mesecev, tudi po prenehanju jemanja, ampak sproži tudi mehanizem, ki povzroči, da imunski sistem poseže v boj proti okužbi.«

»Želimo izklopiti dimno zaveso, ki jo ustvarja virus – vse te dodatne virusne beljakovine, ki lebdijo v krvi – z odstranitvijo antigenov. Nato želimo aktivirati imunski sistem in hkrati blokirati replikacijo virusa,« je dodal Tavis. »Če naredimo vse tri stvari hkrati, bomo virus sčasoma odstranili iz telesa.«

Po analizi podatkov o zdravilih v kliničnih preskušanjih znanstveniki verjamejo, da funkcionalno zdravljenje ni več mit.

»Kako blizu smo torej? V kliničnih preskušanjih so najboljše kombinacije zdravil, vključno z RNAi, kurativne pri približno 30 % bolnikov po enem do enem letu in pol zdravljenja,« je dejal Tavis. »To je veliko bolje kot standardna terapija, ki deluje v približno 5 % primerov. Napredujemo. Čeprav še nismo tam, je to zelo spodbudno glede na kompleksnost, s katero se soočamo.«