Znanstveniki so odkrili genetske markerje bipolarne motnje

Bipolarna motnja je duševna bolezen, za katero so značilni ekstremni nihanji razpoloženja z izmeničnimi depresivnimi in maničnimi epizodami. Pretekle raziskave kažejo, da ima bipolarna motnja močno genetsko komponento in je med najbolj dednimi psihiatričnimi boleznimi.

Da bi bolje razumeli genetske dejavnike, ki povečujejo tveganje za razvoj te duševne motnje, so nevroznanstveniki in genetiki izvedli številne študije asociacij na ravni celotnega genoma (GWAS). To so v bistvu študije, katerih cilj je prepoznati specifična področja človeškega genoma, ki so povezana s povečanim tveganjem za razvoj bipolarne motnje – ta področja se imenujejo tudi lokusi tveganja za bipolarno motnjo.

Čeprav so prejšnje raziskave odkrile veliko takšnih regij, vzročni polimorfizmi posameznih nukleotidov (SNP) pri tej motnji ostajajo večinoma neznani. To so genetske variante, ki neposredno prispevajo k bipolarni motnji in niso zgolj povezani označevalci.

Raziskovalci na medicinski fakulteti Icahn na Mount Sinai in drugih ustanovah so nedavno izvedli novo študijo za identifikacijo SNP-jev, ki neposredno prispevajo k tveganju za razvoj bolezni. Njihove ugotovitve, objavljene v reviji Nature Neuroscience, so bile pridobljene z analizo velikih genetskih naborov podatkov z uporabo različnih statističnih tehnik, vključno z metodami "natančnega kartiranja".

»To delo je rezultat dolgoletnih prizadevanj za boljše razumevanje genetske arhitekture bipolarne motnje,« je za Medical Xpress povedala Maria Koromina, prva avtorica članka. »Prejšnje študije GWAS so identificirale 64 genomskih regij, povezanih z bipolarno motnjo, vendar so vzročne variante in geni znotraj teh regij pogosto ostali neznani.«

Primarni cilj te študije je bil identificirati potencialne vzročne SNP-je, ki povečujejo tveganje za razvoj bipolarne motnje, ter gene, s katerimi so povezani. Raziskovalci so analizirali podatke, ki jih je zbral Konzorcij za psihiatrični genom (PGC), velika mednarodna pobuda, ustanovljena leta 2007, ki zbira genetske in medicinske podatke tisočev ljudi evropskega porekla z duševnimi boleznimi, pa tudi zdravih posameznikov.

»Da bi preučili genetske variante, ki prispevajo k tveganju za bipolarno motnjo, smo uporabili metode natančnega kartiranja podatkov GWAS iz približno 41.917 primerov bipolarne motnje in 371.549 kontrol evropskega porekla,« je pojasnil Koromina.

"Te ugotovitve smo nato združili z epigenomskimi podatki, specifičnimi za možganske celice, in različnimi lokusi kvantitativnih lastnosti (QTL), da bi razumeli, kako genetske variante vplivajo na izražanje genov, spajanje ali metilacijo. Ta kombinirani pristop nam je omogočil, da smo identificirali tiste genetske variante, ki bolj verjetno prispevajo k tveganju za bipolarno motnjo, in jih z večjo zanesljivostjo primerjali s kandidatnimi geni."

Z uporabo natančnega kartiranja so Koromina in njeni kolegi lahko zožili genomske regije, identificirane v prejšnjih študijah, in na koncu identificirali 17 SNP-jev, ki so bili najverjetneje povezani s povečanim tveganjem za razvoj motnje. Te SNP-je so povezali tudi s specifičnimi geni, ki uravnavajo razvoj možganov in signalizacijo med nevroni.

"Ugotovili smo več verjetnih vzročnih variant in jih povezali z geni, za katere je znano, da igrajo vlogo pri nevrološkem razvoju in sinaptični signalizaciji, vključno z SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A in FURIN," je dejal Koromina.

"Omeniti velja, da so trije od teh genov močno izraženi tudi v črevesnih celicah, kar podpira genetsko povezavo med osjo mikrobiota-črevesje-možgani in bipolarno motnjo. Dokazali smo tudi, da vključitev učinkov natančnega kartiranja v poligenske ocene tveganja (PRS) izboljša njihovo napovedno natančnost, zlasti med etničnimi skupinami."

Ugotovitve Koromine in njenih kolegov še dodatno poglobijo naše razumevanje bipolarne motnje in njene genetske osnove. Znanstveniki upajo, da bo njihovo delo navdihnilo nadaljnje raziskave, namenjene preučevanju identificiranih genetskih variant. V prihodnosti bi lahko njihovo delo prispevalo tudi k razvoju terapevtskih strategij, ki upoštevajo edinstven genetski profil vsakega bolnika.

»Prihodnje študije bi se lahko osredotočile na funkcionalno validacijo prednostnih genov in variant z uporabo modelov, kot so nevronske celice in možganski organoidi, urejeni s CRISPR,« je dodal Koromina. »Ti poskusi bodo pomagali ugotoviti, kako natančno te variante vplivajo na regulacijo genov in delovanje nevronov. Naš končni cilj je te genetske podatke pretvoriti v orodja za personalizirano terapijo.«