Znanstveniki s pomočjo škarij RNK odstranijo mutantni gen, ki povzroča hitro staranje pri otrocih

Otroci, ki se jim že pri enem ali dveh letih pojavijo globoke gube, zaostanek v rasti in hitro staranje kosti in krvnih žil, lahko trpijo za Hutchinson-Gilfordovim progeričnim sindromom (HGPS), redko in neozdravljivo genetsko motnjo, ki prizadene približno enega od osmih milijonov ljudi. Povprečna pričakovana življenjska doba takšnih bolnikov je le 14,5 let in trenutno ni zdravljenja, ki bi lahko bolezen popolnoma ozdravilo.

Edino zdravilo za progerijo, ki ga je odobrila FDA, lonafarnib (Zokinvy), je izjemno drago: približno 1,4 milijarde južnokorejskih wonov (približno 1 milijon dolarjev) na odmerek in zagotavlja le skromno podaljšanje življenja za 2,5 leta. Zdravljenje pogosto zahteva kombinacije z drugimi zdravili in je povezano z resnimi stranskimi učinki, kar poudarja nujno potrebo po učinkovitejših in varnejših terapijah.

Raziskovalna ekipa pod vodstvom dr. Sung-Wook Kima iz Centra za živalske vire naslednje generacije Korejskega inštituta za bioznanost in biotehnologijo (KRIBB) je uspešno razvila prvo na svetu precizno terapijo za progerijo, usmerjeno na RNA, ki temelji na tehnologiji regulacije genov naslednje generacije. Njihov inovativen pristop lahko selektivno odstrani transkripte RNA, ki povzročajo bolezni, hkrati pa ohrani delovanje normalnih genov, kar znatno izboljša varnost in odpre nove možnosti zdravljenja. Rezultati so objavljeni v reviji Molecular Therapy.

Kaj povzroča progerijo?

HGPS povzroča ena sama mutacija v genu LMNA, ki povzroči nastajanje progerina, strupene nenormalne beljakovine. Progerin moti strukturo jedrne membrane celic, pospešuje staranje celic in povzroča simptome, podobne prezgodnjemu staranju: krhke kosti, otrdelost krvnih žil in sčasoma odpoved vitalnih organov.

Nov pristop: "molekularne škarje" proti progerinu

Da bi to preprečili, je ekipa dr. Kima razvila RNA-vodene "molekularne škarje" na osnovi RfxCas13d, kombinirane s prilagojeno vodilno RNA (gRNA), ki prepozna progerin.

Ta natančna tehnologija razlikuje med mutiranimi in normalnimi RNA, kar omogoča selektivno uničenje progerina brez poškodb zdravega proteina lamina A.

Za razliko od tradicionalnih tehnik urejanja genoma, kot je CRISPR-Cas9, ki trajno spremenijo DNK in nosijo tveganje za vnos napak zunaj ciljnega območja, metoda ciljanja RNK deluje začasno, ne vpliva na DNK in je potencialno reverzibilna, če se pojavijo neželeni učinki.

Rezultati v mišjem modelu

Ko je bila ta metoda uporabljena pri miših z mutacijo progerije, je bila dosežena pomembna reverzibilnost simptomov bolezni, vključno z:

• Izpadanje las
• Atrofija kože
• Ukrivljenost hrbtenice
• Motnje gibljivosti

Živali so si tudi opomogle:

• Telesna teža
• Funkcija reproduktivnih organov
• Stanje srca in mišic

Po videzu in biomarkerjih so bile tretirane miši podobne zdravim kontrolnim živalim.

Potencial, ki presega progerijo

Poleg tega je študija pokazala, da so ravni progerina naravno povišane v starajočih se človeških kožnih celicah, uporaba nove tehnologije, usmerjene na RNA, pa je pomagala odložiti nekatere znake staranja v teh celicah.

Univerzalna platforma za medicino prihodnosti

Dr. Sung-Wook Kim, glavni avtor študije, je dejal:

»Ta tehnologija ni uporabna le za Hutchinson-Gilfordov sindrom progerije, temveč ima tudi terapevtski potencial za več kot 15 % genetskih bolezni, ki jih povzročajo napake pri urejanju RNK. Pričakujemo, da se bo razvila v univerzalno platformo, uporabno za starostne bolezni, raka in nevrodegenerativne motnje.«