Znanstveniki so odkrili nov pomemben vzrok za vnetno črevesno bolezen

Znanstveniki z inštituta Francis Crick v Londonu so odkrili genetski mehanizem, ki je podlaga za razvoj vnetne črevesne bolezni (VČB) in drugih avtoimunskih ali vnetnih stanj, ter opredelili obstoječa zdravila, ki lahko ciljajo na to pot.

Prejšnje študije asociacije celotnega genoma pri vnetni črevesni bolezni (VČB) in številnih drugih vnetnih in avtoimunskih boleznih so odkrile variante v specifičnem delu genoma, povezanem s temi stanji. Njihova vloga pri teh boleznih ni bila jasna, ker je bil ta del genoma »genska puščava«, ki je vsebovala nekodirajoče odseke DNK. Tam so našli odsek DNK, ki je povečal količino beljakovin, ki jih tvorijo bližnji geni; ta ojačevalec se je prevajal le v makrofagih, imunskih celicah s pomembno funkcijo pri VČB.

V bistvu je povečal aktivnost gena, imenovanega ETS2, gena, ki je precej daleč od tistega dela DNK, za katerega so znanstveniki ugotovili, da je potreben za skoraj vse vnetne funkcije makrofagov, vključno z več, ki neposredno prispevajo k poškodbam tkiva pri vnetni črevesni bolezni. Povečana aktivnost ETS2 v makrofagih jih je naredila videti kot vnetne celice pri bolnikih s vnetno črevesno boleznijo.

Rezultati so bili objavljeni v reviji Nature.

Ni zdravil, ki bi neposredno blokirala ETS2, vendar so raziskovalci ugotovili, da zaviralci MEK – zdravila, ki se lahko uporabljajo za zdravljenje raka – ciljajo na druge dele poti in zmanjšujejo vnetje v makrofagih in črevesnih vzorcih bolnikov z vnetno črevesno boleznijo.

To odkritje bi lahko pomagalo pri odkrivanju zdravil in tarč za zdravljenje KVČB, kar je bilo v preteklosti težavno.

Kako VČB deluje v imunskem sistemu? Vnetna črevesna bolezen (VČB), ki vključuje ulcerozni kolitis in Crohnovo bolezen, povzroča vnetje v prebavnem traktu, kar vodi do različnih simptomov, vključno z bolečino, drisko in redkeje zaprtjem, izgubo teže in težavami z absorpcijo hranil. Po ocenah Centrov za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) ima VČB približno 6 milijonov ljudi po vsem svetu, v Združenih državah Amerike pa približno 3 milijone ljudi. Osnovni vzrok še ni bil ugotovljen, vendar nedavne raziskave kažejo na povezavo med genetiko, prehrano in črevesno mikrobioto, ki lahko vodi do razvoja VČB.

Le približno 10 % zdravil za te vnetne ali avtoimunske bolezni, ki vstopijo v klinični razvoj, je v celoti odobrenih za zdravljenje, kar po mnenju raziskovalcev, ki stojijo za to raziskavo, odraža pomanjkanje razumevanja delovanja teh bolezni. To je spodbudilo njihovo raziskavo, da preučijo, kako bi lahko genetske poti prispevale k razvoju teh bolezni.

Ruslan Medžitov, doktor znanosti in profesor imunobiologije na medicinski fakulteti Yale, je za Medical News Today povedal, da ugotovitve raziskovalcev predstavljajo zelo pomemben korak naprej pri prepoznavanju in ciljanju genetskih variant, ki lahko povzročijo vnetno črevesno bolezen in druge zdravstvene težave.

»Študije, ki iščejo genetske povezave z določeno boleznijo, pogosto odkrijejo signale (genomske variante), ki ne ustrezajo nobenemu specifičnemu genu. Zaradi tega je zelo težko ugotoviti, kako te variante vplivajo na razvoj bolezni. V tem primeru je bila takšna genetska varianta povezana z območjem genoma, kjer je dolg odsek DNK brez genov (tako imenovana »genska puščava«),« je dejal Medžitov.

»V tej študiji so znanstveniki odkrili, da je ta genetska varianta, za katero je znano, da je povezana s povečanim tveganjem za vnetno črevesno bolezen (VČB), prizadela regijo DNK, ki je nadzorovala izražanje gena (imenovanega ETS2), ki se nahaja daleč od variante. To je prvo pomembno odkritje – povezovanje »anonimne« mutacije s specifičnim genom. Drugič, pokazali so, da povečano izražanje ETS2 v makrofagih spodbuja njihove vnetne funkcije, kar pojasnjuje, kako prispeva k razvoju VČB.« - Ruslan Medžitov, dr.

Şebnem Ünlüisler, genetska inženirka na Londonskem inštitutu za regeneracijo, je za Medical News Today povedala, da je študija sicer korak naprej pri razumevanju delovanja vnetnih ali avtoimunskih bolezni, vendar so potrebna obsežnejša preskušanja ugotovitev.

"Študija poudarja pomembno vlogo gena ETS2 pri posredovanju vnetja v makrofagih, zlasti v kontekstu vnetne črevesne bolezni (IBD). Z identifikacijo specifičnega ojačevalca v genski puščavi, ki uravnava ETS2, študija zagotavlja globlje razumevanje, kako lahko genetske variacije prispevajo k kroničnim vnetnim stanjem," je dejal Junluishler.

"Ena od možnih pomanjkljivosti je, da so bili poskusi študije večinoma izvedeni v nadzorovanih laboratorijskih pogojih, ki morda ne posnemajo v celoti kompleksnega okolja živega organizma. Raznolikejši in večji vzorci bi lahko pomagali potrditi ugotovitve," je dodala.

Ali bi lahko KVČB zmanjšali z obstoječimi zdravili? »KVČB je kompleksna bolezen, pri kateri številni geni prispevajo na različne načine. Ta posebna pot je lahko pomembna za podskupino bolnikov s KVČB,« je dejal Medžitov. »Vendar pa širša implikacija je, da bi se tukaj uporabljeni pristopi lahko uporabili tudi v drugih primerih, kjer imajo genetske variante neznan mehanističen odnos do bolezni (in ne le do KVČB).«

Junluishlerjeva je dejala, da bi se s širšo uporabo ugotovitev raziskovalcev lahko znatno povečala sposobnost boja proti avtoimunskim boleznim. Vendar je opozorila, da bi lahko občutljiva narava takšnih bolezni in njihove poti v telesu otežila zdravljenje.

"Če se bodo te ugotovitve izkazale za široko uporabne, bi lahko vodile do novih terapij, ki ciljajo na ETS2, kar bi lahko učinkoviteje zmanjšalo vnetje in imelo manj stranskih učinkov kot trenutna zdravljenja. Vendar pa je lahko ciljanje na ETS2 zahtevno in zahteva skrbno načrtovanje, da se izognemo neželenim učinkom na druge funkcije v telesu," je dejala.