Znanstveniki so odkrili vzrok in možnost zdravljenja redke avtoimunske bolezni pri Portoričanih

Znanstveniki, povezani z odkritjem, pravijo, da redka avtoimunska bolezen s težko izgovorljivim imenom morda prizadene ljudi portoriškega porekla prek novo odkrite genetske poti. Menijo, da bi odkritje lahko nekega dne pomagalo pri genetskem svetovanju in zdravljenju te bolezni.

Bolezen se imenuje avtoimunska poliendokrinopatija-kandidiaza-ektodermalna distrofija, vendar zdravniki pogosto uporabljajo kratico APECED. Ljudje s to boleznijo doživljajo hude avtoimunske napade na endokrine žleze, vendar motnja le redko pusti katero koli tkivo ali organ nedotaknjeno. Bolniki so še posebej dovzetni za okužbe, ki jih povzročajo različne vrste Candide, najpogostejšega glivičnega patogena na svetu.

APECED velja ne le za redko, ampak tudi za potencialno smrtno bolezen, ki jo običajno povzročajo tako imenovane bialelne mutacije. To pomeni, da so mutacije prisotne v obeh kopijah gena AIRE, od katerih se ena podeduje od vsakega starša.

Vendar pa je študija 104 bolnikov, ki so jo izvedli znanstveniki v Laboratoriju za klinično imunologijo in mikrobiologijo na Nacionalnem inštitutu za alergije in infekcijske bolezni (NIAID) v Bethesdi v Marylandu, odkrila majhno podskupino 17 bolnikov s prej neznano genetsko varianto, ki povzroča bolezen. Od teh 17 bolnikov jih je bilo 15 portoriškega porekla.

Odkritje novega genetskega mehanizma

»APECED je smrtno nevarna monogena avtoimunska bolezen,« je dejal dr. Sebastian Ochoa, glavni avtor študije, objavljene v reviji Science Translational Medicine. Gen AIRE (iz avtoimunskega regulatorja) je glavni genetski dejavnik, odgovoren za bolezen. Vendar je ekipa NIAID odkrila novo mutacijo, ki povzroča to stanje.

Mutacije v genu AIRE sprožijo kaskado negativnih dogodkov, med katerimi je najbolj zahrbten proliferacija hiperaktivnih celic T. Te imunske celice, ki se običajno tvorijo v timusu, iz njega izstopijo pripravljene na uničujoče delovanje, napadajo tkiva, žleze in organe.

Simptomi APECED vključujejo kožne izpuščaje, izpadanje las, izmenično drisko in zaprtje, težave z ledvicami, Addisonovo bolezen (poškodbo nadledvičnih žlez), poškodbo zobne sklenine in visok krvni tlak. Pogosta sta tudi suha očesa in keratitis, ki lahko, če se ne zdravita, povzročita slepoto.

V poznejših fazah lahko APECED povzroči odpoved ledvic, sepso in ploščatocelični karcinom ust in požiralnika. Motnja je precej redka, saj prizadene 1 od 100.000–500.000 ljudi. Vendar pa je med Finci, Sardinci in iranskimi Judi tveganje bistveno večje, in sicer 1 od 9.000–25.000.

---

Portoriška povezava in novi mehanizem

Med portoriškimi pacienti je ekipa odkrila edinstveno genetsko varianto v nekodirajoči RNK gena AIRE, ki je verjetno povezana z "temeljno varianto", ki so jo na otok prinesli iz španske province Cadiz.

"Naše študije so pokazale, da je ta varianta glavna mutacijska varianta, ki povzroča APECED pri portoriški populaciji," je zapisal dr. Ochoa.

Znanstveniki so v enem od nekodirajočih intronov gena AIRE odkrili kriptično mesto spajanja. To mesto je privedlo do vključitve psevdoeksona – nenormalnega zaporedja, ki je motilo normalno tvorbo informacijske RNK (mRNK) in povzročilo nastanek nefunkcionalnega proteina.

Potencialno zdravljenje

Z uporabo antisense oligonukleotida so raziskovalci lahko obnovili normalno spajanje in proizvodnjo mRNA. Čeprav so potrebne nadaljnje raziskave, to odkritje postavlja temelje za razvoj terapevtskega pristopa.

Zaključek

Raziskava Ochoine ekipe ponuja nove vpoglede v genetiko APECED, zlasti med Portoričani. Te ugotovitve bi lahko izboljšale genetsko svetovanje, diagnosticiranje in zdravljenje te redke, a uničujoče bolezni.