Hipofizna anemija (pritlikavost)

Izraz "hipofizni pritlikavi nanizem" (iz grščine nanos - pritlikavec; sin.: pritlikavost, nanosomija, mikrosomija) v absolutnem smislu pomeni bolezen, katere glavna manifestacija je oster zaostanek v rasti, povezan z motenim izločanjem rastnega hormona s strani sprednje hipofize.

V širšem smislu je pritlikavost motnja rasti in telesnega razvoja, katere pojav lahko povzroči ne le absolutno ali relativno pomanjkanje somatotropnega hormona zaradi patologije same hipofize, temveč tudi motnja hipotalamične (možganske) regulacije njenih funkcij, okvare v biosintezi somatotropnega hormona in motnje občutljivosti tkiv na ta hormon.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Po mnenju različnih avtorjev se pritlikavost pojavlja s frekvenco od 1:3000-5000 do 1:30000. Stopnja incidence ni odvisna od spola.

[ 3 ], [ 4 ]

Vzroki pritlikavost

Večina oblik hipofiznega pritlikavosti je genetskih bolezni. Najpogostejša je panhipopituitarna pritlikavost, ki se deduje predvsem recesivno. Domneva se, da obstajata dve vrsti prenosa te oblike patologije - avtosomna in preko kromosoma X. Pri tej obliki pritlikavosti je poleg okvare izločanja somatotropnega hormona najpogosteje moteno tudi izločanje gonadotropinov in tirotropina. Izločanje ACTH je moteno manj pogosto in v manjši meri. Funkcionalne študije s sproščujočimi hormoni, vključno s sintetičnim somatotropin sproščujočim hormonom (sestavljenim iz 29, 40 in 44 aminokislinskih ostankov), podobnim pankreasnemu polipeptidu, so pokazale, da ima večina teh bolnikov patologijo na ravni hipotalamusa, insuficienca sprednjega režnja hipofize pa je sekundarna. Primarna patologija same hipofize je manj pogosta.

Genetski pritlikavi razvoj z izoliranim pomanjkanjem rastnega hormona, z oslabljeno biološko aktivnostjo in občutljivostjo nanj, se sporadično pojavlja v Rusiji in sosednjih državah. Pogostejši je na ameriški celini, v državah Bližnjega in Srednjega vzhoda ter v Afriki. Na podlagi rezultatov študije vsebnosti somatotropnega hormona v krvi in občutljivosti bolnikov na eksogeni somatotropni hormon, ravni imunoreaktivnega insulina (IRI), insulinu podobnih rastnih faktorjev (IGF) tipa I (somatomedin C) in tipa II ter odziva IGF-1 na zdravljenje s pripravki somatotropnega hormona so bile identificirane različne različice klinično podobnih tipov pritlikavega razvoja.

Nedavno je bila dešifrirana patogeneza Laronovega pritlikavosti, ki jo povzroča pomanjkanje IRF-1 in IRF-II, ter patogeneza pritlikavosti pri afriških pigmejih, povezana s pomanjkanjem prvega.

Leta 1984 je bila opisana nova različica psevdohipofiznega pritlikavosti z visoko ravnjo somatotropnega hormona in IGF-1; nastanek pritlikavosti je razložen z okvaro njegovih receptorjev, kar dokazuje močno zmanjšanje vezave kožnih fibroblastov na IGF-1.

Poudariti je treba, da so v sodobnih razmerah, ob prisotnosti majhnih družin, številni izolirani ("idiopatski", sporadični) primeri bolezni lahko tudi genetsko pogojeni.

Pri analizi 350 anamnez je bila etiologija pritlikavosti nejasna pri 228 bolnikih (65,2 %). V to skupino so bili vključeni bolniki iz 57 družin s ponavljajočo se pojavnostjo pritlikavosti (2–4 primeri na družino), kar je predstavljalo 28 % vseh bolnikov. V 77 % družin z etiološko nejasnimi (večinoma genetskimi) oblikami pritlikavosti je bila ugotovljena nedvomna povezava z dedovanjem odsotnosti Rh faktorja. Porazdelitev Rh faktorja v družinah bolnikov s pritlikavostjo se razlikuje od tiste, ki jo opazimo pri Rh konfliktu med materjo in plodom, in je praviloma ne spremlja hemolitična bolezen novorojenčka (oče je lahko Rh negativen, v primeru heterozigotnosti staršev za Rh faktor pa otroci itd.). Možno je domnevati povezavo med aktivnostjo genov, odgovornih za sintezo somatotropnega hormona (ali hormona, ki sprošča somatotropin), in geni, ki določajo Rh faktor, še posebej ker sta večina oblik pritlikavosti in odsotnost Rh faktorja avtosomno recesivna lastnost. To ne pojasni relativne redkosti pritlikavosti v primerjavi s pogostostjo Rh-negativnih posameznikov v populaciji. Verjetno so pomembni nekateri še neznani dodatni dejavniki, vendar značilnosti porazdelitve Rh faktorja v družinah bolnikov z družinsko in sporadično pritlikavostjo verjetno niso naključne.

Veliko skupino bolnikov s pritlikavostjo (primarno cerebralno, cerebralno-hipofizno) predstavljajo bolniki z različnimi vrstami organske patologije osrednjega živčnega sistema, ki se je pojavila v maternici ali v zgodnjem otroštvu. Anatomski substrat, ki povzroča to patologijo, je lahko nerazvitost ali odsotnost hipofize, njena distopija pri patologiji nastanka turškega sedla, cistična degeneracija hipofize, njena atrofija zaradi stiskanja s tumorjem (kraniofaringiom, kromofobni adenom, meningiom, gliom). Pritlikavost lahko povzročijo travmatične poškodbe hipotalamo-hipofizne regije (intrauterine, porodne ali postnatalne), ki se pogosto pojavljajo pri večplodnih nosečnostih, pa tudi med porodom v medeničnem položaju, med stopalom ali v transverzalnem položaju z rotacijo na nogi (to je mehanizem poroda pri več kot 1/3 bolnikov s pritlikavostjo). Pomembne so infekcijske in toksične poškodbe (intrauterine virusne okužbe, tuberkuloza, sifilis, malarija, toksoplazmoza; bolezni v zgodnjem otroštvu, neonatalna sepsa, meningo- in arahnoencefalitis itd.). Ti procesi lahko poškodujejo samo hipofizo, hipotalamične centre, ki uravnavajo njeno delovanje, in motijo normalne funkcionalne povezave v osrednjem živčnem sistemu.

Intrauterine lezije ploda lahko privedejo do rojstva bolnikov s "pritlikavostjo od rojstva" z normalnim izločanjem rastnega hormona (primordialna pritlikavost možganov, mikrocefalija, Silver-Russellova pritlikavost s telesno hemi-asimetrijo in visokimi ravnmi gonadotropinov itd.).

Dodatni dejavniki, ki poslabšajo kršitev telesnega razvoja pri pritlikavosti, so lahko neustrezna prehrana, neuravnotežena glede esencialnih sestavin (pomanjkanje beljakovin) in mikroelementov (pomanjkanje cinka), ter neugodni okoljski pogoji, pa tudi različne kronične bolezni, kot je glomerulonefritis, pri katerem azotemija vpliva na aktivnost jetrnih receptorjev ali neposredno vpliva na presnovo jetrnih celic, kar povzroči zmanjšanje sinteze somatomedina, ali ciroza jeter, ko je tvorba somatomedina oslabljena.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogeneza

Pri večini bolnikov s hipofiznim pritlikavim razvojem spremembe niso omejene na patologijo izločanja somatotropnega hormona in občutljivosti nanj, temveč se raztezajo tudi na druge tropne hormone hipofize, kar povzroča različne kombinacije endokrinih in presnovnih motenj.

Pri izoliranem pomanjkanju somatotropnega hormona so morfološke spremembe v hipofizi slabo raziskane. V preučevanih primerih so bile patološke motnje redko odkrite (kraniofaringiom ali hiperostoza lobanjskih kosti). Pri tej vrsti pritlikavosti lahko opazimo prirojeno nerazvitost peptidergičnih celic ali okvaro nevrotransmiterskega sistema v hipotalamusu. V takih primerih se pritlikavost lahko kombinira z displazijo ali hipoplazijo vidnih živcev. Intraselarne ciste, tumorji hipofize in hipotalamusa vodijo do pomanjkanja STH, kar povzroča stiskanje tkiva hipofize, zlasti somatotropov.

Za pritlikavost je značilno tanjšanje kosti, predvsem zaradi kortikalne plasti, zapoznela diferenciacija in osifikacija okostja. Notranji organi so hipoplastični, včasih atrofični, mišice pa slabo razvite.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptomi pritlikavost

Glavni manifestaciji hipofiznega nanizma sta močan zaostanek v rasti in telesnem razvoju. Bolniki se rodijo z normalno telesno težo in dolžino ter začnejo zaostajati v rasti od 2. do 4. leta starosti.

Pred pojavom aktivnega zdravljenja nanizma so za pritlikavce veljali tisti, katerih višina je za ženske manjša od 120 cm, za moške pa od 130 cm. Trenutno se višina pritlikavca razlikuje za vsaj 2-3 sigma odstopanja od povprečne tabelarne norme za dani spol, starost ali populacijo. Obstaja tudi metoda za grafično oceno višine, ki temelji na Gaussovi porazdelitveni krivulji. V tem primeru so pritlikavci po višini vključeni v skupino, ki vključuje najmanjše število posameznikov v ustrezni populaciji z največjim zaostankom od povprečne norme rasti.

Za hipofizni pritlikavi razvoj ni značilna le majhna absolutna telesna velikost, temveč tudi majhna letna rast in dinamika telesnega razvoja. Telesna zgradba je sorazmerna, vendar so telesni deleži bolnikov tipični za otroštvo. Koža je bleda, pogosto z rumenkastim odtenkom, suha, kar je posledica absolutne ali relativne insuficience ščitnice, včasih se opazi cianoza - "marmoriranje" kože. Pri nezdravljenih bolnikih se zgodaj pojavi starajoča se in nagubana koža (geroderma). To je posledica nezadostnega anaboličnega delovanja STH in počasne menjave celičnih generacij.

Lasje na glavi so lahko normalni ali suhi, tanki, krhki; značilne so dolge trepalnice. Sekundarna rast las je pogosto odsotna. Velikost turškega sedla se pri večini bolnikov s pritlikavostjo (70–75 %) ne spremeni, vendar sela pogosto ohrani otročjo obliko "stoječega ovala", ima širok "juvenilni" hrbet, sinus sfenoidne kosti zaostaja v smislu pnevmatizacije. Vendar pa obstajajo bolniki s povečanim turškim sedlom, kar je znak tumorja; z območji kalcifikacije na njenem ozadju ali v območju vhoda (s kraniofaringiomom, preostalimi učinki nevroinfekcije) ali njenim zmanjšanjem (znaki nerazvitosti, majhnost hipofize). Opaženi so simptomi intrakranialne hipertenzije: tanjšanje kosti lobanjskega oboka, povečan žilni vzorec, prisotnost prstnih vtisov itd. Najpomembnejši znak pritlikavosti hipofize je zamuda v času diferenciacije in osifikacije okostja. Značilnosti zobozdravstvenega sistema so tesno povezane tudi z diferenciacijo okostja: opazimo pozna zamenjava mlečnih zob. Največja zamuda v razvoju skeletnega sistema je opažena pri bolnikih s pritlikavostjo s spolno insuficienco in hipotiroidizmom.

Pri večini bolnikov so genitalije močno nerazvite, čeprav so malformacije redke. Kriptorhizem smo opazili pri 5,8 % moških bolnikov. Spolno insuficienco spremlja nerazvitost sekundarnih spolnih značilnosti in zmanjšana spolna želja ter odsotnost menstruacije. Normalen spontan spolni razvoj opazimo le pri bolnikih z izoliranim pomanjkanjem rastnega hormona in pri nekaterih bolnikih s cerebralnim pritlikavim razvojem.

Ščitnična insuficienca je dokaj pogost simptom pritlikavosti. Treba je opozoriti, da zunanje manifestacije hipotiroidizma ne odražajo vedno pravega funkcionalnega stanja ščitnice. To je posledica relativnega hipotiroidizma zaradi kršitve prehoda tiroksina (T4 ₎ v trijodotironin (T3 ₎ in nastanka neaktivnega (reverzibilnega) T3 _, kar je značilno za somatotropno insuficienco.

Adrenokortikotropna funkcija pri pritlikavosti hipofize se zmanjšuje manj pogosto in v manjši meri kot spolne in ščitnično stimulirajoče funkcije ter pri večini bolnikov ne potrebuje posebne korekcije.

V večini primerov intelekt ni prizadet. Pojavijo se čustvene spremembe v obliki duševnega infantilizma; pri starejših bolnikih brez intelektualne okvare včasih opazimo reaktivne nevroze.

Pri organski možganski patologiji, zlasti tumorske narave, se lahko pojavi pritlikavost s simptomi diabetes insipidusa, bitemporalne hemianopsije in intelektualnih motenj.

Študija razvoja bioelektrične aktivnosti možganov pri bolnikih brez organskih simptomov centralnega živčnega sistema je pokazala, da je njihov EEG značilen po nezrelosti, dolgotrajnem ohranjanju visoke "otročje" napetosti EEG; neenakomernosti alfa ritma v amplitudi in frekvenci; močnem povečanju vsebnosti počasnih θ- in δ-ritmov, zlasti v čelnih in centralnih odvodih; jasni reakciji na hiperventilacijo; premiku obsega EEG ritmov po ritmih svetlobne stimulacije proti nizkim frekvencam (kar kaže na zmanjšanje funkcionalne mobilnosti živčnih struktur možganov). Ugotovljeno je bilo, da je pri starejših bolnikih nezrela narava električne aktivnosti možganov posledica spolne nerazvitosti, pri bolnikih vseh starostnih skupin pa hipotiroidizma.

Za presnovo ogljikovih hidratov pri bolnikih s pritlikavostjo je značilna nagnjenost k znižanju ravni glukoze v krvi na tešče, povečanje med telesno aktivnostjo, pomanjkanje endogenega insulina, povečana občutljivost na eksogeni insulin s pogostim razvojem hipoglikemičnih stanj. Slednje je mogoče pojasniti predvsem z nezadostno ravnjo kontrainsularnih hormonov v telesu bolnikov.

Notranji organi kažejo splanhnomikrijo, tj. zmanjšanje njihove velikosti. Funkcionalnih sprememb v notranjih organih, značilnih za pritlikavost, niso opisane. Pogosto opazimo arterijsko hipotenzijo z zmanjšanim sistoličnim in diastoličnim tlakom ter zmanjšano amplitudo pulza. Srčni toni so pridušeni, slišijo se funkcionalni šumi različnih tem zaradi trofičnih sprememb v miokardu in avtonomnih motenj. EKG je značilen po nizki napetosti (zlasti ob prisotnosti hipotiroidizma), sinusni bradikardiji ali bradiaritmiji; PCG kaže zmanjšanje amplitude tonov, dodatnih tonov in funkcionalnih šumov. Podatki oksigemometrije kažejo na hipoksemijo (začetno in med telesno aktivnostjo) in kisikov dolg. Starejši bolniki včasih razvijejo hipertenzijo.

[ 16 ], [ 17 ]

Diagnostika pritlikavost

Diagnoza in diferencialna diagnoza pritlikavosti temelji na anamneznih podatkih ter celovitem kliničnem, radiološkem, laboratorijskem in hormonskem pregledu. Poleg absolutne telesne velikosti se za oceno rasti bolnikov določi tudi rastni primanjkljaj - razlika med bolnikovo višino in njegovo povprečno normo za ustrezni spol in starost; rastna starost - skladnost bolnikove višine z določenimi standardi; indikator normaliziranega odstopanja

I = M - Mcp / δ, kjer je M bolnikova višina, Mcp je povprečna normalna višina za dani spol in starost, δ je kvadratni odklon od Mcp; I manj kot 3 je značilno za nanizem, I več kot 3 pa za gigantizem. Ta kazalnik se lahko uporabi za oceno dinamike razvoja.

Rentgenski pregled bolnikov s pritlikavostjo razkriva znake intrakranialne hipertenzije, preostale učinke nevroinfekcije, kalcifikacije in kraniosinostoze. Preučevanje velikosti, oblike in strukture turškega sedla velja za posredni kazalnik, ki označuje velikost hipofize. Ena najpomembnejših manifestacij patološkega zaostanka v rasti je kršitev diferenciacije skeleta. Za oceno stopnje zrelosti skeleta se določi kostna (radiografska) starost, ki ustreza diferenciaciji kostnega tkiva; pomanjkanje osifikacije je stopnja zaostanka osifikacije od norme (v letih), koeficient osifikacije pa je količnik delitve kostne starosti s kronološkimi in drugimi parametri.

Sodobna diagnostika pritlikavosti je nemogoča brez preučevanja izločanja somatotropnega hormona, njegove bazalne ravni, cirkadianega ritma in sproščanja med stimulacijo. Za večino bolnikov s pritlikavostjo hipofize je značilna zmanjšana vsebnost somatotropnega hormona v krvnem serumu. Pri radioimunološki metodi se ta (po podatkih različnih avtorjev) giblje od (0,87 ± 0,09) do (1,50 ± 0,64) ng/ml, s povprečno normo (3,81 ± 0,29) ng/ml. Študija dnevnih (cirkadianih) ritmov izločanja somatotropnega hormona je pokazala, da je njegova raven pri zdravih ljudeh najvišja v prvih dveh urah spanja in med 4. in 6. uro zjutraj. Pri pritlikavosti se v teh urah zmanjša tudi vsebnost somatotropnega hormona.

Za preučevanje rezerv somatotropne funkcije se uporabljajo različni stimulansi, pri čemer se preučuje vsebnost somatotropnega hormona pred in po njihovem dajanju. Kri za preiskavo se odvzame vsakih 30 minut 2-3 ure. Sproščanje somatotropnega hormona po stimulaciji velja za normalno vsaj do 7-10 ng/ml, včasih doseže 20-40 ng/ml. Če v enem od vzorcev ni reakcije, se testi ponovijo z drugimi stimulansi. Pomanjkanje somatotropnega hormona se šteje za dokazano, če v 2-3 različnih vzorcih ni sproščanja somatotropnega hormona.

Najpogosteje uporabljeni stimulativni testi so: z intravenskim dajanjem 0,1 enote (0,75–1,5 enote) insulina na 1 kg bolnikove telesne teže in doseganjem hipoglikemije (zmanjšanje ravni glukoze v krvi za 50 % v primerjavi z začetno ravnijo) se serumski somatotropni hormon določi po zgornji shemi. Če se razvije huda hipoglikemija, se test prekine in bolniku se glukoza da intravensko. To je najpogostejša, klasična diagnostična metoda.

TRH v odmerku 200-500 mcg intravensko. Učinkovito zazna hormonske rezerve, ne povzroča zapletov. V kombinaciji z insulinskim testom omogoča oceno stopnje poškodbe hipotalamično-hipofiznega sistema. Pozitivna reakcija na TRH v odsotnosti insulinske hipoglikemije kaže na nedotaknjenost hipofize in poškodbo na hipotalamični ravni, negativne reakcije na TRH in hipoglikemija pa kažejo na poškodbo same hipofize.

TRH, LH-RH v odmerku 300 mcg intravensko je podoben prejšnjemu.

Človeški SGH je sintetični analog biološko aktivne spojine, izolirane iz tumorja trebušne slinavke. Trenutno obstajajo 3 vrste sintetičnega SGH: z 29, 40 in 44 aminokislinskimi ostanki. Uporablja se intravensko v odmerkih od 1 do 3 μg/kg bolnikove telesne teže. Sproščanje STH opazimo 15–20 minut po dajanju, test je učinkovitejši od drugih pri odkrivanju rezerv endogenega rastnega hormona. Pozitivna reakcija SGH kaže na hipotalamično raven okvare somatotropne funkcije in nepoškodovano hipofizo; z aminokislinami (L-arginin monoklorid, ornitin, triptofan, glicin, levcin) intravensko v odmerku 0,25–0,5 g na 1 kg bolnikove telesne teže. Učinkovit za preučevanje rezerv SGH. Lahko povzroči alergijske reakcije.

L-dopa peroralno v odmerku 250-500 mcg. Učinkovito, bolniki ga dobro prenašajo.

Uporabljajo se tudi testi z glukagonom, bromovim ergokriptinom (parlodel), lizin vazopresinom, klonidinom in dozirano obremenitvijo na kolesu.

Študija stanja somatotropne funkcije je potrebna ne le za diagnozo pritlikavosti, temveč tudi za upravičeno izbiro metode zdravljenja, saj je zdravljenje s somatotropinom racionalno le v primeru pomanjkanja endogenega rastnega hormona.

Za diagnozo oblike pritlikavosti je zelo pomembno preučiti vsebnost inzulinu podobnih rastnih faktorjev oziroma somatomedinov (zlasti IGF-1 oziroma somatomedina C) – mediatorjev delovanja somatotropnega hormona na tkivni ravni. Znano je, da je vsebnost somatomedina C pri pritlikavosti zmanjšana, pri akromegaliji pa povečana v primerjavi z normo. Oblika pritlikavosti, ki jo opisuje Laron, je vrsta bolezni z normalno produkcijo STH, vendar z moteno tvorbo IGF-1 in IGF-II. Zdravljenje takšnih bolnikov s somatotropinom je nesmiselno.

Posredni kazalniki somatotropne funkcije hipofize so aktivnost alkalne fosfataze in vsebnost anorganskega fosforja v serumu. V hiposomatotropnih pogojih so ti kazalniki zmanjšani. Pri panhipopituitarni obliki pritlikavosti se zmanjša izločanje gonadotropinov, pogosto TSH, kar spremlja ustrezno zmanjšanje funkcij spolnih žlez (pomanjkanje androgenov ali estrogenov), ščitnice (zmanjšanje ravni T3 _, T4 _, joda, vezanega na beljakovine - PBI, kopičenje ^131I v ščitnici) in nadledvičnih žlez (zmanjšanje količine kortizola in 17-OCS v plazmi, izločanje 17-KC in 17-OCS z urinom, limfocitoza).

Za vse vrste hipofiznega (hipotalamično-hipofiznega) genetskega pritlikavosti je značilna ponavljajoča se bolezen otrok v družini z dedovanjem po avtosomno recesivni (pogosteje) ali avtosomno dominantni vrsti, zaostanek v rasti in telesnem razvoju od 2 do 4 let z zamikom vsaj 2-3 stopinje od povprečnih norm rasti za določen spol, starost, populacijo, z nizko spontano letno dinamiko rasti, zapoznelo osifikacijo. Pri nizki ravni somatotropnega hormona (v 2-3 stimulacijskih testih pod 7 ng/ml) je terapija s somatotropnim hormonom zelo učinkovita (poveča višino za vsaj 7 cm na leto). Pri normalni ali visoki ravni somatotropnega hormona (z njegovo biološko neaktivnostjo) se lahko ohrani občutljivost na hormon. Spremembe v inteligenci niso opazne.

Pri genetskem pritlikavosti z neobčutljivostjo tkiva na somatotropni hormon je klinična slika podobna izolirani pomanjkljivosti rastnega hormona, vendar je terapija s somatotropinom neučinkovita. V tej skupini lahko glede na raven IRF ločimo naslednje glavne oblike: z normalno vsebnostjo (okvara receptorja IRF) in zmanjšano - pritlikavost tipa Laron (pomanjkanje IRF-1 in IRF-II) in tip, ki ga najdemo pri afriških pigmejih (pomanjkanje IRF-1).

Za cerebralno pritlikavost so značilne izolirane bolezni v družini, povezane z intrauterino ali postnatalno poškodbo centralnega živčnega sistema, s prisotnostjo očitnih organskih sprememb v centralnem živčnem sistemu, pogosto v kombinaciji s patologijo vidnega organa, prisotnostjo diabetesa insipidusa, ohranjanjem gonadotropnih funkcij in spremembami v inteligenci.

Nekatere vrste gonadalne disgeneze in ageneze spremlja izrazita nizka rast, zlasti Shereshevsky-Turnerjev sindrom in "Turneroidna" (mozaična) oblika sindroma testikularne disgeneze. Citogenetske študije (spolni kromatin, kariotip) pomagajo pri diferencialni diagnozi, saj razkrivajo kromosomske napake, pa tudi značilne napake somatskega in spolnega razvoja, normalne ali povišane ravni endogenega somatotropnega hormona in neobčutljivost na zdravljenje s somatotropinom.

Med endokrinimi motnjami, ki se pojavljajo pri nizki rasti, je treba izpostaviti primarni hipotiroidizem, ki ga povzročajo prirojena hipoplazija ali aplazija ščitnice, njena distopija, encimske okvare v biosintezi ščitničnih hormonov in zgodnja avtoimunska poškodba ščitnice. Pri vseh teh stanjih prevladujejo znaki hipotiroidizma z visoko ravnjo TSH ter znižanjem T4 in T3 v krvnem serumu _. Pri _miksedemu avtoimunske geneze se v krvi odkrijejo protitelesa proti tiroglobulinu, mikrosomskim in jedrnim frakcijam ščitničnega tkiva, raven somatotropnega hormona pa je normalna ali zmanjšana. Klinični učinek je mogoče doseči le s kompenzacijo hipotiroidizma.

Nizko rast spremlja prezgodnji spolni razvoj in adrenogenitalni sindrom zaradi zgodnjega zaprtja rastnih con; Itsenko-Cushingova bolezen, ki se pojavi v otroštvu zaradi zaviralnega učinka glukokortikoidov na izločanje somatotropnega hormona in njihovega katabolnega učinka; Mauriacov sindrom - nizka rast in infantilizem pri bolnikih s hudo insulinsko odvisno sladkorno boleznijo.

Hipofizni pritlikavi razvoj je treba razlikovati od somatogenega zaostanka v telesnem razvoju, ki ga povzročajo kronične presnovne motnje (pri boleznih jeter, ledvic, prebavil), kronična hipoksija (pri boleznih srčno-žilnega in dihalnega sistema, pri anemiji); s sistemskimi boleznimi mišično-skeletnega sistema (hondrodistrofija, nepopolna osteogeneza, eksostoza) itd.

Funkcionalna (konstitucijska) zaostalost v rasti se včasih opazi s poznim nastopom pubertete pri navidezno zdravih mladostnikih; ugotovili smo, da je predvsem povezana s prehodno insuficienco gonadotropne aktivnosti. Izločanje somatotropnega hormona običajno ni oslabljeno ali je nekoliko zmanjšano. Stimulacija gonadotropinov lahko pospeši tako spolni razvoj kot rast.

Nizko rast družinske narave je treba obravnavati kot varianto fiziološkega razvoja.

[ 18 ], [ 19 ]

Zdravljenje pritlikavost

Zdravljenje pritlikavosti je dolgotrajen proces. To sili zdravnika, da sredstva za vplivanje na rast porazdeli skozi čas, da bi dosegel največji klinični učinek, pri čemer upošteva dve osnovni načeli:

• maksimalna približitev razvoja, ki ga povzroči zdravljenje, fiziološkim pogojem;
• pri tem pa negujejo epifizne rastne cone.

Dolgoletne izkušnje z zdravljenjem pritlikavosti nam omogočajo, da naslednjo shemo stopenjske terapije štejemo za ustrezno. Diagnoza pritlikavosti pri odraslih bolnikih običajno ne vzbuja dvomov. Pri majhnih otrocih je, če je klinična slika nejasna, potrebno diagnostično obdobje: 6-12 mesecev opazovanja brez hormonske terapije. V tem času je predpisano kompleksno splošno krepilno zdravljenje; ustrezna prehrana s povečanjem vsebnosti živalskih beljakovin, zelenjave in sadja v prehrani, vitaminov A in D ter kalcijevih in fosfornih pripravkov. Odsotnost zadostnih sprememb v rasti in telesnem razvoju na tem ozadju ter odkrivanje endokrinih motenj med pregledom sta osnova za začetek hormonske terapije.

Glavna vrsta patogenetske terapije za pritlikavost hipofize je uporaba človeškega rastnega hormona, saj je pojav večine primerov pritlikavosti nedvomno odvisen od ene ali druge oblike njegovega pomanjkanja. Zaradi vrstne specifičnosti tega hormona je za ljudi aktiven le človeški in primatski somatotropin. V kliniki se pogosto uporablja zdravilo, izolirano iz hipofize ljudi, ki so umrli zaradi neinfekcijskih in neneoplastičnih bolezni. Človeški somatotropin se pridobiva z bakterijsko sintezo z uporabo Escherichia coli s pomočjo genskega inženiringa. Tudi človeški somatotropin se sintetizira kemično, vendar je izjemno drag in se v kliniki praktično ne uporablja. Za zdravljenje s somatotropinom so izbrani bolniki z dokazanim pomanjkanjem endogenega rastnega hormona, pri katerih diferenciacija skeleta ne presega ravni, značilne za 13-14 let. Za zdravljenje ni starostnih omejitev.

Najmanjši učinkoviti odmerki, ki se lahko uporabijo v prvem obdobju zdravljenja, so 0,03–0,06 mg/kg telesne teže. Najučinkovitejši odmerki so 2–4 mg 3-krat na teden. Povečanje enkratnega odmerka na 10 mg ni spremljalo ustreznega povečanja učinka rasti, je pa povzročilo hitro tvorbo protiteles proti somatotropinu.

V naši državi se delo na področju preučevanja človeškega rastnega hormona izvaja že od leta 1960. Preizkušena sta bila dva režima zdravljenja: neprekinjen in intermitenten s cikli zdravljenja po 2-3 mesece in enakimi presledki med njimi. Povprečno povečanje telesne višine bolnikov v prvem letu zdravljenja je bilo 9,52 ± 0,39 cm, povečanje telesne teže pa 4,4 ± 0,14 kg. Pri dolgotrajnem neprekinjenem zdravljenju je bilo povprečno povečanje telesne višine 0,82 cm/mesec, telesne teže - 0,38 kg/mesec; pri intermitentnem zdravljenju - 0,75 cm/mesec oziroma 0,4 kg/mesec. Neprekinjeno zdravljenje je zagotovilo hitrejše povečanje telesne višine z ostrim zmanjšanjem učinka po 1-1,5 letih, pri intermitentnem zdravljenju pa se je učinkovitost ohranila 3-4 leta, kar nam omogoča, da režim zdravljenja s tečajem štejemo za ustreznejšega. Določanje ravni IGF-I (somatomedina C) lahko služi kot zanesljiv pokazatelj bolnikove občutljivosti na zdravljenje s somatotropini. Povečanje vsebnosti IGF-I po uvedbi somatotropnega hormona omogoča napovedovanje pozitivnega učinka terapije. Pomembna prednost zdravljenja s somatotropinom je odsotnost pospešitve osifikacije skeleta v njegovem ozadju.

Najpomembnejše sredstvo za zdravljenje pritlikavosti je uporaba anaboličnih steroidov, ki spodbujajo rast s povečanjem sinteze beljakovin in povečanjem ravni endogenega somatotropnega hormona. Zdravljenje poteka več let, s postopno zamenjavo nekaterih zdravil z drugimi, od manj aktivnih do bolj aktivnih spojin. Sprememba anaboličnih zdravil je indicirana, ko se učinek rasti po 2-3 letih zmanjša, kar vodi do dodatnega povečanja rasti. Zdravljenje poteka v tečajih (obdobje počitka naj bo polovica obdobja zdravljenja). V primeru odvisnosti so indicirani tudi daljši odmori (do 4-6 mesecev). Hkrati se predpiše le en anabolični steroid. Kombiniranje 2 ali več zdravil ni primerno, saj to ne okrepi njihovih presnovnih in rastnih učinkov. Slednje je odvisno predvsem od starosti bolnikov in stopnje diferenciacije skeletnih kosti na začetku zdravljenja. Najboljši učinek je opažen pri bolnikih, mlajših od 16-18 let, pri katerih okostenitev skeleta ne presega ravni, značilne za 14-letnika. Zdravljenje je priporočljivo začeti takoj po diagnozi, običajno pri starosti 5-7 let. Pred zdravljenjem se je treba izogibati predpisovanju gonadotropinov in spolnih hormonov, ki sicer spodbujajo rast, hkrati pa pospešujejo diferenciacijo skeleta. Načelo odmerjanja anaboličnih steroidov je od minimalnih učinkovitih odmerkov do postopno naraščajočih. Priporočeni odmerki najpogostejših zdravil: nerobol (metandrostenol, dianabol) - 0,1-0,15 mg na 1 kg telesne teže na dan peroralno; nerobolil (durabolin) - 1 mg na 1 kg telesne teže na mesec intramuskularno, mesečni odmerek se daje v 2-3 odmerkih po 15 oziroma 10 dneh; retabolil (deka-durabolin) - 1 mg na 1 kg telesne teže enkrat na mesec intramuskularno. Preseganje določenih odmerkov lahko povzroči androgenizacijo. V fizioloških odmerkih te spojine ne vplivajo bistveno na stanje genitalij in diferenciacijo skeletnih kosti, kar omogoča njihovo dolgotrajno uporabo pri bolnikih obeh spolov. Dekleta morajo biti pod nadzorom ginekologa, saj se v primeru prevelikega odmerjanja ali povečane individualne občutljivosti pri nekaterih bolnicah lahko pojavijo znaki virilizacije, ki se po prekinitvi zdravljenja hitro umirijo. Peroralna zdravila, metilirana v etilirana na 17. mestu, lahko včasih povzročijo holestatski učinek, zato je treba pri boleznih jeter dati prednost parenteralnim anaboličnim spojinam ali pa peroralna zdravila kombinirati s holeretiki. Zelo redko lahko zdravljenje z anabolnimi steroidi povzroči alergijske reakcije (srbenje, izpuščaji). Če ni zapletov, se anabolični steroidi uporabljajo, dokler se opazi učinek rasti (do 16-18 let, včasih pa tudi dlje). Zdravljenje se izvaja v ozadju splošno krepilne terapije.

Če imajo bolniki znake hipotiroidizma, se hkrati predpisujejo zdravila za ščitnico (tiroksin, tiroidin, tirotom) v individualno izbranih odmerkih.

Pri zdravljenju fantov je naslednji korak dajanje humanega horionskega gonadotropina. To zdravilo se uporablja ne prej kot pri 15-16 letih, pogosto pa še kasneje za stimulacijo Leydigovih celic, kar pospeši tako spolni razvoj kot rast (zaradi anabolične aktivnosti lastnih androgenov). Odmerki od 1000 do 1500 ie se uporabljajo 1-2 krat na teden intramuskularno v 2-mesečnih tečajih največ 2-3 krat na leto. Če je učinek nepopoln, se zdravljenje s humanim horionskim gonadotropinom pri fantih, starih 16 let in več, izmenjuje z dajanjem majhnih odmerkov androgenov (metiltestosteron v odmerku 5-10 mg/dan sublingvalno).

Dekleta, starejša od 16 let, lahko zdravljenje začnejo z majhnimi odmerki estrogenov, ki simulirajo normalen spolni cikel. Zdravljenje traja 3 tedne v mesecu, nato pa sledi premor. V drugi fazi cikla, od 3. tedna naprej, se lahko predpiše horionski gonadotropin v odmerku 1000-1500 ie 3-5-krat na teden ali zdravila z gestagenim učinkom (pregnin, progesteron).

Zadnja faza zdravljenja (po zaprtju rastnih con) je stalno dajanje terapevtskih odmerkov spolnih hormonov, ki ustrezajo bolnikovemu spolu, da se v celoti razvijejo genitalije, sekundarne spolne značilnosti, zagotovi libido in spolna potenca. Za zdravljenje bolnic so primerni kombinirani estrogensko-progestagenski pripravki (non-ovlon, bisekurin, infekundin, rigevidon), za zdravljenje moških pa androgenski pripravki s podaljšanim sproščanjem (testenat, sustanon-250, omnadren-250).

Izvaja se splošno krepilno zdravljenje (režim, beljakovinsko-zelenjavna dieta, vitaminska terapija, biostimulansi). Indicirana je uporaba cinkovih pripravkov, v mehanizmu delovanja katerih glavno vlogo igra povečanje aktivnosti IGF-1 (insulinu podobnega rastnega faktorja I).

V prisotnosti organske patologije centralnega živčnega sistema se izvaja protivnetna, resorpcijska in dehidracijska terapija. Ciljno usmerjena sistematična terapija daje spodbuden učinek. Kot rezultat dolgotrajnega postopnega zdravljenja je 148 (80,4 %) od 175 bolnikov s pritlikavostjo obeh spolov uspelo doseči višino nad 130 cm, 92 (52,5 %) - nad 140 cm in 32 (18,3 %) - 150-160 cm ali več. Hkrati je 37 bolnikov (21,2 %) povečalo svojo višino za 30 cm, 107 (61,1 %) za 31-50 cm in 31 (17,7 %) za 51-60 cm ali več.

Napoved

Prognoza je odvisna od oblike pritlikavosti. Pri genetskih vrstah pritlikavosti je prognoza za življenje ugodna. V prisotnosti tumorja hipofize in organske poškodbe osrednjega živčnega sistema jo določa dinamika razvoja glavnega patološkega procesa. Sodobne metode zdravljenja so znatno povečale telesne zmožnosti in delovno sposobnost bolnikov ter podaljšale njihovo življenjsko dobo. V obdobju aktivnega zdravljenja morajo bolnike pregledati zdravnik vsake 2-3 mesece, pri vzdrževalnem zdravljenju pa vsake 6-12 mesecev.

Zaposlovanje pacientov, ki ustreza njihovim intelektualnim in telesnim zmožnostim, je izjemnega pomena za njihovo socialno prilagoditev.

Priporočljivo je izbrati poklice, ki niso povezani s težkimi fizičnimi napori, vendar omogočajo prikaz intelektualnih sposobnosti, sposobnosti natančnega dela in znanja jezikov.