Mukopolisaharidoza tipa I: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Mucopolisaharidoza, tip I (Sinonimi: pomanjkanje encimov lizosomske aL-iduronidaze, sindromi Hurler, Gurler-Scheye in Sheie).

Mukopolisharidoze tipa I - avtosomna recesivna bolezen, ki se pojavi kot posledica zmanjšane aktivnosti lizosomskega Al-iduronidazy, ki sodeluje pri presnovi glikozaminoglikanov. Za bolezen so značilne progresivne motnje iz notranjih organov, sistema kosti, psihoneuroloških in kardiopulmonarnih motenj.

ICD-10 koda

• E76 Motnje metabolizma glikozaminoglikana.
• E76.0 Mucopolisaharidoza, tip I.

Epidemiologija

Mučopolisaharidoza I - panetična bolezen s pogostnostjo pojavljanja pri populaciji v povprečju 1 na 90 000 živorojenih. Povprečna incidenca sindroma Hurlerja v Kanadi je 1 na 100.000 živorojenih, sindrom Hurler-Scheye je 1 na 115.000, Scheyeov sindrom pa je 1 na 500.000.

Razvrstitev

Glede na resnost kliničnih simptomov bolezni obstajajo tri oblike mukopolisaharidoze I: sindromi Hurler, Gurler-Scheye in Sheie.

Vzroki za mukopolisaharidozo tipa I

Mucopolisaharidoza I je avtosomna recesivna bolezen, ki nastane kot posledica mutacij v strukturnem genu lizosomske alfa-L-iduronidaze.

IDA -gena alfa-L-iduronidaze se nahaja na krajšem kraku kromosoma 4 na lokusu 4p16.3. Do danes je v genu IDUA več kot 100 različnih mutacij . Prevladujoče število znanih mutacij so točkovane v različnih eksonih gena IDUA. Za belkače so značilne dve pogosti mutaciji Q70X in W402X.

Najpogostejša mutacija med bolniki iz ruskega prebivalstva je mutacija Q70X. Njegova frekvenca je 57%, kar je primerljivo s frekvenco Q70X pri skandinavskem prebivalstvu (62%). Pogostost mutacije W402X, ki se pojavi pri 48% primerov mukopolisaharidoze I v številnih evropskih populacijah, pri ruskem prebivalstvu znaša 5,3%.

Patogeneza mukopolisaharidoze tipa I.

Encim Al-iduronidaza sodeluje pri presnovi dveh glikozaminoglikani - dermatan sulfata in heparan sulfata. Ker iduronska kislina je član dermatan sulfata in heparan sulfata, pri tem bolezni lomljenega vnutrilizosomny razpada teh glikozaminoglikani, ki se kopičijo v lizosomih povsod: v hrustanca, kite, pokostnice, endokarda in steno posode, jetra, vranica in živčnim tkivom. Edemi pial povzroča delne okluzija subarahnoidno prostore, kar povzroči notranjo in zunanjo progresivno hidrocefalusa.

Na celice možganske skorje, talamusa, debla, anteriornih rogov so prizadete. Okorelost - deformacija metafizah posledico, skupno kapsula zgoščevalno drugotnega pomena za odlaganje glikozaminoglikanov in fibroza. Omejitev dihalnega trakta je posledica zožanja sapnika, zadebelitve vokalnih žic, odvečnosti očesnih tkiv v zgornjih dihalih.

Simptomi mucopolisaharidoze tipa I

Mucopolisaharidoza, tip IH (Hurlerov sindrom)

Pri bolnikih z Hurler sindromom prvimi kliničnimi znaki bolezni pojavijo v prvem letu življenja, z vrhom demonstracij od 6 do 12 mesecev. V nekaterih primerih, od rojstva se je rahlo povečanje jeter, popkovna ali dimeljsko-scrotal kile. Običajno je diagnoza določena v starosti od 6 do 24 mesecev. Značilne spremembe v obraz značilnosti tipa gargoilizma bo postalo jasno do konca prvega leta življenja: veliko glavo, ki štrli čelne nasip, širok nosni most, kratke nosne prehode z navzven nosnic, ločila ustnice, velike jezik, debele ustnice, dlesni hiperplazija, nepravilne zob. Drugi pogosti simptomi manifestnye - togost malih in velikih sklepov, kifoza ledvenega dela hrbtenice (ledvena GIBUS), kroničnih vnetij in pogoste okužbe bolezni zgornjih dihalnih poti. Skoraj vsi bolniki s Hurler sindromom, kot tudi v drugih vrstah mukopolisaharidoze, kožo tesen občutek. Hipertrihoza je pogosta. Pri posameznih bolnikih, mlajših od 1 leta, bolezen je svoj prvi nastop z razvojem kongestivnega srčnega popuščanja s srčnim fibroelastosis povzročajo. Ko bolezen napreduje pridružila simptomi, ki kažejo sodelovanja pri patološkem procesu notranjih organov, kardiovaskularnih, pljučnih, centralnega in perifernega živčnega sistema. Glavno nevrološke simptome - zmanjšan inteligenco, upočasnjen razvoj govora, spremembe v mišični tonus, kit refleksov, možganski živec, kombinirano prevodno in senzorinevralna izgubo sluha. Progresivni ventriculomegaly pogosto vodi do razvoja komuniciranja hidrocefalusa. Ob koncu prvega in začetku drugega leta življenja pojavi šum na srcu, in kasneje oblikovali pridobljene aortne in mitralne srčne napake. Do konca drugega leta življenja razkrivajo hepatosplenomegalija in karakteristične skeletnih obolenjih po tipu multiplega dysostosis: kratki vratu, zakasnitev rasti, skupno platispondiliyu, ledvenega GIBUS, togost malih in velikih sklepov, displazija kolkov, valgus deformacijo sklepov, je sprememba glede na ščetkah tipa "kremplji noge "deformacija prsnega koša v obliki sodčkast ali v obliki zvona. Pogosto je postopno zamotnitev roženice, megalocornea, glavkoma, kongestivnega optičnega diska in / ali njihov delno atrofije.

Zgodnji rentgensko vidni znaki - robovih deformacije (podobno kot "veslanje") in jajčaste deformacije vretenc organov, prekomerno trabeculation diafize dolgih kosti, v kombinaciji z motnjo v metaphyseal in epifiznih. Ko bolezen napreduje oblikovali makrocefalnih zadebelitev calvarial kosti, lyambdovidnogo prezgodnje zaprtje lobanjskih šivov in sagitalno, zmanjšanje razširitveno orbita Sella naslonjalo. Bolniki umrejo navadno v starosti do 10 let od obstrukcije dihalnega trakta, dihalnih okužb, srčnega popuščanja.

Mukopolisharidoze tip IH / S (Hurler-Scheie sindrom) klinični fenotip-Hurler sindrom Sheye zavzema vmesni položaj med Hurler sindroma in Sheye, je označen s počasnim progresivnimi obolenj notranjih organov, kosti, zmanjšanje pljuč ali pomanjkanja inteligence. Bolezen ponavadi preneha v starosti 2-4 let. Glavne klinične motnje - srčno popuščanje in razvoj sindroma obstruktivne zgornjega dela dihal. Nekateri bolniki imajo skupno spondilolisteze, kar lahko privede do kompresijo hrbtenjače. Večina bolnikov živi v tretjem desetletju življenja. Glavni vzrok smrti je akutna kardiovaskularna in pljučna insuficienca.

Mucopolisaharidoza, tip IS (Scheyeov sindrom)

Začetna razvrstitev mukopolisaharidoze pred odprtjem sindroma primarnega Biokemična motnja Sheye, smo izolirali kot posebna vrsta - V. Sindrom mukopolisaharidoza Sheye - najbolj blagih potek bolezni pri drugih oblikah mukopolisaharidoze I, je označen s okorelost aorte srčnih napak, pomotnenja roženice in znaki večkratne kostne disostoze. Prvi simptomi se običajno pojavijo med 5 in 15 leti. Glavno klinične znake - skeletnih motenj v obliki okorelost sklepov za razvoj sindroma karpalnega kanala. Očesna motnje vključujejo motnost roženice, glavkoma in retinitis pigmentosa. Senzorineuralna izguba sluha je poznejši zaplet bolezni. Sindrom obstruktivne zgornjih dihalnih poti pogosto vodi za spanje apnea, ki v nekaterih primerih zahteva vzpostavitev traheostomo. Mielopatija cervikalni hrbtenjače manj pogosta kot v Hurler sindromu Sheye. Pogosto označite aortne stenoze z odpovedjo krvnega obtoka in hepatosplenomegalija. Inteligenca s tem sindromom ne trpijo ali gledati svetlo kognitivno okvaro.

Diagnoza mukopolisaharidoze tipa I.

Laboratorijske raziskave

Potrditvena biokemična diagnoza mukopolisaharidoze I obsega ugotavljanje ravni izločanja glikozaminoglikana v urin in merjenja delovanja lizosomske aL-iduronidaze. Skupna izločanje glikozaminoglikanov v urinu se povečuje. Opazimo tudi hiperekrezijo dermatan sulfata in heparan sulfata. Aktivnost aL-iduronidaze se meri v levkocitih ali v kulturi kožnih fibroblastov z uporabo umetnih fluorogenih ali kromogenih substratov.

Pred rojstvom diagnoza je mogoče z merjenjem aktivnosti Al iduronidazy biopsijo horionskega resic v 9-11 tednih gestacije in / ali določitev spektra GAG v amnijske tekočine v 20-22 tednu nosečnosti. Za družine z znanim genotipom je mogoče izvesti diagnostiko DNA.

Funkcionalne raziskave

Kadar rentgenski žarki pri bolnikih s sindromom, Hurler kaže tipične znake tako imenovane multi-kostne disostoze. Z MRI možganov se pojavijo več cist v periventrikularnih regijah bele snovi možganov, korpusni kalozum, manj pogosto bazalni gangliji, znaki hidrocefalusa; v redkih primerih - možganske malformacije v obliki lissencephaly, malformacije Dandy Walkerja.

Diferencialna diagnostika

Diferencialna diagnoza poteka v skupini mukopolisaharidoze, in z drugimi motnjami shranjevanje lizozomalnih: mukolipi odmerki galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1-gangliosidosis.

Zdravljenje mucopolisaharidoze tipa I

Ko je Hurler sindrom presaditev kostnega mozga, ki lahko bistveno spremenijo potek bolezni in izboljšanje prognoze, vendar ta postopek ima veliko zapletov in je potekala v zgodnjih fazah bolezni, večinoma v starosti 1,5 let. Trenutno se je razvilo zdravilo za encimsko nadomestno zdravljenje mucopolisaharidoze I-aldurazim (Aldurazyme, Genzyme), ki je registrirano v Evropi, ZDA in na Japonskem; ga uporabljamo za zdravljenje motenj, pri extraneural mukopolisaharidoze I. Je zdravilo indicirano za korekcijo blagih oblik mukopolisaharidoze I (Hurler sindrom in Sheye Sheye). Zdravilo se daje tedensko, intravensko, kapljico, počasi, v odmerku 100 enot / kg. Za zdravljenje Hurlerjevega sindroma s hudimi nevrološkimi komplikacijami je zdravilo manj učinkovito, saj encim ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado.

[1], [2]