Neofilin

Neofilin je bronhodilatator iz skupine metilksantinov.

Indikacije Neophyllina

• Bronhialna astma.
• Kronične obstruktivne pljučne bolezni (kronični obstruktivni bronhitis, pljučni emfizem).
• Pljučna hipertenzija.
• Sindrom centralne nočne apneje.

Obrazec za sprostitev

Tablete s podaljšanim delovanjem.

Osnovne fizikalno-kemijske lastnosti:

• Tablete 100 mg - bele barve, ploščato-valjaste oblike, poševne;
• Tablete po 300 mg - bele barve, ploščato-valjaste oblike, poševne in utorne.

1 tableta vsebuje teofilin monohidrat v obliki teofilina - 100 mg ali 300 mg;

Pomožne snovi: laktoza monohidrat, disperzija amonijevega metakrilatnega kopolimera, disperzija metakrilatnega kopolimera, magnezijev stearat, smukec.

Farmakodinamika

Mehanizem delovanja je predvsem posledica blokiranja adenozinskih receptorjev, zaviranja fosfodiesteraz, povečanja znotrajcelične vsebnosti cAMP, zmanjšanja znotrajcelične koncentracije kalcijevih ionov, zaradi česar se sprostijo gladke mišice bronhijev, prebavil, žolčnih poti, maternice, koronarnih, možganskih in pljučnih žil, zmanjša se periferni žilni upor; poveča se tonus dihalnih mišic (medrebrnih mišic in diafragme), zmanjša se pljučni žilni upor in izboljša se oksigenacija krvi, aktivira se dihalni center podolgovate hrbtenjače, poveča se njegova občutljivost na ogljikov dioksid, izboljša se alveolarna ventilacija, kar vodi do zmanjšanja resnosti in pogostosti epizod apneje; odpravlja se angiospazem, poveča se kolateralni pretok krvi in oksigenacija krvi, zmanjša se perifokalni in splošni možganski edem, zmanjša se likvor in posledično intrakranialni tlak; izboljša se reološke lastnosti krvi, zmanjša se tromboza, zavira se agregacija trombocitov (z zaviranjem faktorja aktivacije trombocitov in prostaglandina F2α), normalizira se mikrocirkulacija; ima antialergijski učinek, zavira degranulacijo mastocitov in zmanjšuje raven alergijskih mediatorjev (serotonin, histamin, levkotrieni); poveča ledvični pretok krvi, ima diuretični učinek zaradi zmanjšanja reabsorpcije v tubulih, poveča izločanje vode, klorovih ionov, natrija.

Farmakokinetika

Pri peroralni uporabi se teofilin popolnoma absorbira v prebavilih, biološka uporabnost je približno 90 %, pri jemanju teofilina v obliki tablet s podaljšanim delovanjem pa je največja koncentracija dosežena v 6 urah. Vezava na beljakovine v krvni plazmi je: pri zdravih odraslih - približno 60 %, pri bolnikih z jetrno cirozo - 35 %. Prodre skozi histohematske ovire in se porazdeli v tkivih. Približno 90 % teofilina se presnovi v jetrih s sodelovanjem več izoencimov citokroma P450 v neaktivne presnovke - 1,3-dimetilsečno kislino, 1-metilsečno kislino in 3-metilksantin. Izloča se predvsem preko ledvic v obliki presnovkov; nespremenjen se pri odraslih izloči do 13 %, pri otrocih - do 50 % zdravila. Delno prehaja v materino mleko. Razpolovni čas izločanja teofilina je odvisen od starosti in prisotnosti sočasnih bolezni in je naslednji: pri odraslih bolnikih z bronhialno astmo - 6-12 ur; pri otrocih od 6 mesecev - 3-4 ure; pri kadilcih - 4-5 ur; pri starejših in v primeru srčnega popuščanja, disfunkcije jeter, pljučnega edema, kronične obstruktivne pljučne bolezni in bronhitisa - več kot 24 ur, kar zahteva ustrezno korekcijo intervala med jemanjem zdravil.

Terapevtske koncentracije teofilina v krvi so: za bronhodilatatorni učinek - 10-20 µg/ml, za ekscitatorni učinek na dihalni center - 5-10 µg/ml. Toksične koncentracije so nad 20 µg/ml.

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo je treba jemati peroralno 30–60 minut pred obrokom ali 2 uri po obroku, z zadostno količino tekočine. Tableto s 300 mg lahko razdelimo na pol (tablete s 100 mg ne delimo), vendar je ne smemo drobiti, žvečiti ali raztopiti v vodi. V nekaterih primerih je treba za zmanjšanje dražilnega učinka na želodčno sluznico zdravilo vzeti med obrokom ali takoj po njem.

Odmerjanje se določi individualno, odvisno od starosti, telesne teže bolnika in presnovnih značilnosti.

Začetni dnevni odmerek za odrasle in otroke, starejše od 12 let, s telesno težo nad 45 kg, je 300 mg (1 tableta po 300 mg enkrat na dan ali 3 tablete po 100 mg enkrat na dan). Po 3 dneh jemanja zdravila se lahko dnevni odmerek poveča na 450 mg (1½ tablete po 300 mg), po nadaljnjih 3 dneh zdravljenja pa se lahko dnevni odmerek po potrebi poveča na 600 mg (1 tableta po 300 mg 2-krat na dan ali 3 tablete po 100 mg 2-krat na dan).

Povečanje odmerka je možno le, če ga bolnik dobro prenaša.

Pri otrocih, starih od 6 do 12 let, s telesno težo 20–45 kg, je dnevni odmerek 150 mg (½ tablete 300 mg enkrat na dan). Po 3 dneh jemanja zdravila se lahko dnevni odmerek poveča na 300 mg (½ tablete 300 mg 2-krat na dan), po nadaljnjih 3 dneh zdravljenja pa se lahko dnevni odmerek poveča na 450–600 mg (1½ tablete 300 mg 1-krat na dan ali 1 tableta 300 mg 2-krat na dan ali 3 tablete 100 mg 2-krat na dan).

Za starejše bolnike s srčno-žilnimi boleznimi je priporočeni dnevni odmerek 8 mg/kg telesne teže. Največji terapevtski učinek se začne kazati 3. do 4. dan po začetku zdravljenja.

Pri bolnikih, ki kadijo, se lahko dnevni odmerek postopoma poveča na 900–1050 mg (3–3,5 tablete po 300 mg).

Bolniki s sindromom centralne nočne apneje lahko vzamejo enkratni odmerek zdravila pred spanjem.

Nadaljnje povečanje odmerka je priporočljivo na podlagi določitve koncentracije teofilina v serumu.

Odmerek je treba izbrati individualno, običajno pa se tablete jemljejo 2-krat na dan. Pri bolnikih z najhujšo klinično manifestacijo simptomov so primerni višji jutranji ali večerni odmerki.

Pri bolnikih, pri katerih simptomi vztrajajo ponoči ali podnevi ne glede na drugo zdravljenje ali če niso prejemali teofilina, se lahko zdravljenje dopolni s priporočenim enkratnim jutranjim ali večernim dnevnim odmerkom teofilina.

Pri predpisovanju visokih odmerkov se med zdravljenjem spremljajo plazemske koncentracije teofilina (terapevtska koncentracija je med 10 in 15 µg/ml).

Skupni odmerek ne sme presegati 24 mg/kg telesne teže za otroke in 13 mg/kg za odrasle. Kljub temu pa določanje ravni teofilina v plazmi 4–8 ur po dajanju in vsaj 3 dni po vsaki spremembi odmerka omogoča natančnejšo oceno potrebe po specifičnem odmerku zaradi prisotnosti pomembnih individualnih razlik v stopnji izločanja pri posameznih bolnikih.

Otroci.

Zdravila se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 6 let, s telesno težo manj kot 20 kg.

Kontraindikacije

Preobčutljivost za sestavine zdravila in druge derivate ksantina (kofein, pentoksifilin, teobromin), akutno srčno popuščanje, angina pektoris, akutni miokardni infarkt, akutne motnje srčnega ritma, paroksizmalna tahikardija, ekstrasistola, huda arterijska hiper- in hipotenzija, razširjena ateroskleroza, pljučni edem, hemoragična možganska kap, glavkom, krvavitev v mrežnici, krvavitve v anamnezi, razjeda na želodcu in dvanajstniku (v poslabšanju), gastroezofagealni refluks, epilepsija, povečana pripravljenost na epileptične napade, nenadzorovan hipotiroidizem, hipertiroidizem, tirotoksikoza, disfunkcija jeter in/ali ledvic, porfirija, sepsa, sočasna uporaba z efedrinom pri otrocih.

Stranski učinki Neophyllina

Neželeni učinki se običajno opazijo pri plazemskih koncentracijah teofilina > 20 mcg/ml.

Dihalni sistem, prsni koš in mediastinalni organi: povečana frekvenca dihanja.

Prebavila: zgaga, zmanjšan apetit/anoreksija pri dolgotrajni uporabi, slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, driska, gastroezofagealni refluks, poslabšanje peptične ulkusne bolezni, spodbujanje izločanja želodčne kisline, črevesna atonija, prebavna krvavitev.

Jetra in žolčni trakt: disfunkcija jeter, zlatenica.

Ledvice in sečila: povečana diureza, zlasti pri otrocih, zastajanje urina pri starejših moških.

Presnova: hipokaliemija, hiperkalciemija, hiperurikemija, hiperglikemija, rabdomioliza, metabolična acidoza.

Živčni sistem: omotica, glavobol, razdražljivost, tesnoba, nemir, vznemirjenost, motnje spanja, nespečnost, tremor, zmedenost/izguba zavesti, delirij, epileptični napadi, halucinacije, predsinkopalno stanje, akutna encefalopatija.

Kardiovaskularni sistem: palpitacije, tahikardija, znižan krvni tlak, aritmije, kardialgija, povečana pogostost napadov angine pektoris, ekstrasistola (ventrikularna, supraventrikularna), srčno popuščanje.

Kri in limfni sistem: aplazija eritrocitov.

Imunski sistem: preobčutljivostne reakcije, vključno z angioedemom, anafilaktičnimi in anafilaktoidnimi reakcijami, bronhospazmom.

Koža in podkožje: kožni izpuščaj, eksfoliativni dermatitis, srbenje kože, urtikarija.

Splošne motnje: zvišana telesna temperatura, šibkost, občutek vročine in hiperemije obraza, povečano potenje, dispneja.

Laboratorijski parametri: elektrolitsko neravnovesje, kislinsko-bazno neravnovesje in zvišane ravni kreatinina v krvi.

V večini primerov se neželeni učinki zmanjšajo, ko se odmerek zdravila zmanjša.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih po registraciji zdravila je pomemben postopek. To omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zadevnega zdravila. Zdravstveni delavci morajo o vseh domnevnih neželenih učinkih poročati prek nacionalnega sistema poročanja.

Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje se opazi, če koncentracija teofilina v serumu preseže 20 mg/ml (110 µmol/l).

Simptomi. Hudi simptomi se lahko razvijejo 12 ur po prevelikem odmerjanju farmacevtske oblike s podaljšanim sproščanjem.

Prebavni trakt: slabost, bruhanje (pogosto hude oblike), epigastrična bolečina, driska, hematemeza, pankreatitis.

Centralni živčni sistem: delirij, vznemirjenost, tesnoba, demenca, toksična psihoza, tremor, povečani refleksi okončin in krči, mišična hipertenzija. V zelo hudih primerih se lahko razvije koma.

Kardiovaskularni sistem: sinusna tahikardija, ektopični ritem, supraventrikularna in ventrikularna tahikardija, arterijska hipertenzija/hipotenzija, močno znižanje krvnega tlaka.

Presnovne motnje: metabolična acidoza, hipokaliemija (zaradi prenosa kalija iz plazme v celice se lahko razvije hitro in hudo), hipofosfatemija, hiperkalciemija, hipomagneziemija, hiperglikemija, rabdomioliza.

Drugo: respiratorna alkaloza, hiperventilacija, akutna odpoved ledvic, dehidracija ali povečanje drugih manifestacij neželenih učinkov.

Zdravljenje. Prenehanje jemanja zdravila, izpiranje želodca, intravensko aktivno oglje, osmotska odvajala (v 1-2 urah po prevelikem odmerjanju); hemodializa. Nadzor ravni teofilina v krvnem serumu do normalizacije kazalnikov, spremljanje EKG in delovanja ledvic.

Diazepam je indiciran za epileptični sindrom.

Pri bolnikih brez bronhialne astme se v primeru hude tahikardije lahko uporabijo neselektivni zaviralci β-adrenoblokatorjev. V hujših primerih je mogoče pospešiti izločanje teofilina s hemosorpcijo ali hemodializo.

Hipokaliemiji se je treba izogniti/preprečiti. V primeru hipokaliemije je potrebna nujna intravenska infuzija raztopine kalijevega klorida ter spremljanje ravni kalija in magnezija v plazmi.

Če se uporabijo velike količine kalija, se lahko med okrevanjem razvije hiperkaliemija. Če je raven kalija v plazmi nizka, je treba čim prej izmeriti koncentracijo magnezija v plazmi.

Pri ventrikularnih aritmijah se je treba izogibati antiaritmičnim zdravilom z antikonvulzivnim delovanjem, kot je lidokain, zaradi tveganja za poslabšanje napadov. Za bruhanje je treba uporabiti antiemetike, kot sta metoklopramid ali ondansetron.

Pri tahikardiji z zadostnim srčnim debetom je zdravljenja bolje ne uporabljati.

Pri smrtno nevarnem prevelikem odmerjanju z motnjami srčnega ritma - dajanje propranolola neastmatičnim bolnikom (1 mg za odrasle in 0,02 mg/kg telesne teže za otroke). Ta odmerek se lahko daje vsakih 5–10 minut, dokler se srčni ritem ne normalizira, vendar se ne sme prekoračiti največjega odmerka 0,1 mg/kg telesne teže. Propranolol lahko pri bolnikih z astmo povzroči hud bronhospazem, zato je v takih primerih treba uporabiti verapamil.

Nadaljnje zdravljenje je odvisno od stopnje prevelikega odmerjanja in poteka zastrupitve ter prisotnih simptomov.

Interakcije z drugimi zdravili

Zdravila, ki povečajo očistek teofilina: aminoglutetimid, antiepileptiki (npr. fenitoin, karbamazepin, primidon), magnezijev hidroksid, izoproterenol, litij, moracizin, rifampicin, ritonavir, sulfinpirazon, barbiturati (zlasti fenobarbital in pentobarbital). Učinek teofilina je lahko manjši tudi pri kadilcih. Pri bolnikih, ki sočasno s teofilinom jemljejo eno ali več zgoraj omenjenih zdravil, je treba spremljati koncentracijo teofilina v serumu in po potrebi prilagoditi odmerek.

Zdravila, ki zmanjšujejo očistek teofilina: alopurinol, aciklovir, karbimazol, fenilbutazon, fluvoksamin, imipenem, izoprenalin, cimetidin, flukonazol, furosemid, pentoksifilin, disulfiram, interferon, nizatidin, kalcijevi antagonisti (verapamil, diltiazem), amiodaron, paracetamol, probenecid, ranitidin, takrin, propafenon, propanolol, okspentifilin, izoniazid, linkomicin, metotreksat, zafirlukast, meksiletin, fluorokinoloni (ofloksacin, norfloksacin; pri uporabi ciprofloksacina je treba odmerek zmanjšati za vsaj 60 %, enoksacin - za 30 %), makrolidi (klaritromicin, eritromicin), tiklopidin, tiabendazol, viloksazinijev klorid, peroralni kontraceptivi, cepivo proti gripi. Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo eno ali več zgoraj omenjenih zdravil s teofilinom, je treba spremljati koncentracijo teofilina v serumu in po potrebi zmanjšati odmerek.

Plazemska koncentracija teofilina se lahko zmanjša pri sočasni uporabi teofilina z zeliščnimi zdravili, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum).

Sočasna uporaba teofilina in fenitoina lahko povzroči znižanje ravni slednjega.

Efedrin okrepi učinke teofilina.

Kombinaciji teofilina in fluvoksamina se je treba izogibati. Če se tej kombinaciji ni mogoče izogniti, naj bolniki vzamejo polovični odmerek teofilina in skrbno spremljajo plazemske koncentracije slednjega.

Kombinacije teofilina in adenozina, benzodiazepina, halotana in lomustina je treba uporabljati s posebno previdnostjo. Anestezija s halotanom lahko pri bolnikih, ki jemljejo teofilin, povzroči resne motnje srčnega ritma.

Sočasni uporabi teofilina in velikih količin hrane in pijač, ki vsebujejo metilksantine (kava, čaj, kakav, čokolada, Coca-Cola in podobne krepčilne pijače), zdravil, ki vsebujejo ksantinske derivate (kofein, teobromin, pentoksifilin), agonistov α in β-adrenergičnih receptorjev (selektivnih in neselektivnih) ter glukagona se je treba izogibati zaradi povečanja učinkov teofilina.

Sočasna uporaba teofilina z zaviralci β-adrenoreceptorjev lahko antagonizira njegov bronhodilatacijski učinek; s ketaminom in kinoloni zniža prag za nastanek epileptičnih napadov; z adenozinom, litijevim karbonatom in antagonisti β-receptorjev zmanjša učinkovitost slednjih; z doksapramom lahko povzroči stimulacijo centralnega živčnega sistema.

Teofilin lahko okrepi učinke diuretikov in rezerpina.

Sočasni uporabi teofilina in antagonistov β-receptorjev se je treba izogibati, saj lahko teofilin izgubi svojo učinkovitost.

Obstajajo nasprotujoči si dokazi o okrepitvi učinkov teofilina pri gripi.

Ksantini lahko poslabšajo hipokaliemijo zaradi zdravljenja z agonisti β-adrenoreceptorjev, steroidi, diuretiki in hipoksijo. To velja za hospitalizirane bolnike s hudo astmo in pri njih je treba spremljati raven kalija v serumu.

Pogoji shranjevanja

Shranjujte v originalni embalaži pri temperaturi, ki ne presega 25 °C.

Hraniti izven dosega otrok.

Posebna navodila

Teofilin se sme dajati le, kadar je to nujno potrebno, in previdno pri nestabilni angini pektoris, srčnih boleznih, pri katerih se lahko pojavi tahiaritmija; pri hipertrofični obstruktivni kardiomiopatiji, ledvični in jetrni disfunkciji, hipertiroidizmu, akutni porfiriji, kroničnem alkoholizmu in pljučnih boleznih, bolnikih z anamnezo peptične razjede in bolnikih, starejših od 60 let.

Uporaba teofilina pri hudi aterosklerozi, sepsi je možna previdno, pod zdravniškim nadzorom, če obstajajo indikacije za uporabo teofilina. Omejitev uporabe teofilina pri gastroezofagealnem refluksu je povezana z učinkom na gladke mišice kardioezofagealnega sfinktra, kar lahko poslabša bolnikovo stanje pri gastroezofagealnem refluksu in poveča refluks.

Kajenje in uživanje alkohola lahko povzročita povečanje očistka teofilina in posledično zmanjšanje njegovega terapevtskega učinka ter potrebo po večjih odmerkih.

Med zdravljenjem s teofilinom je potrebno skrbno spremljanje in zmanjšanje odmerka pri bolnikih s srčnim popuščanjem, kroničnim alkoholizmom, motnjo delovanja jeter (zlasti pri cirozi), z zmanjšano koncentracijo kisika v krvi (hipoksemija), z vročino, bolniki s pljučnico ali virusnimi okužbami (zlasti gripo) zaradi možnega zmanjšanja očistka teofilina. Hkrati je treba spremljati plazemske ravni teofilina, ki presegajo normalne vrednosti.

Pri zdravljenju bolnikov s peptično razjedo, srčnimi aritmijami, arterijsko hipertenzijo, drugimi srčno-žilnimi boleznimi, hipertiroidizmom ali akutnimi vročinskimi stanji s teofilinom je potrebno opazovanje.

Bolniki z anamnezo epileptičnih napadov se morajo izogibati teofilinu in uporabljati alternativno zdravljenje.

Pri uporabi zdravila pri bolnikih, ki trpijo za nespečnostjo, pa tudi pri starejših moških s predhodno anamnezo povečane prostate je potrebna večja pozornost zaradi tveganja za zastajanje urina.

Če je potreben aminofilin (teofilin-etilendiamin), je treba pri bolnikih, ki so teofilin že jemali, ponovno spremljati raven teofilina v plazmi.

Glede na to, da ni mogoče zagotoviti bioekvivalence posameznih zdravil, ki vsebujejo teofilin s podaljšanim sproščanjem, je treba prehod z zdravljenja z zdravilom Neofilin v obliki tablet s podaljšanim sproščanjem na drugo zdravilo iz skupine ksantina s podaljšanim sproščanjem opraviti s ponavljajočim se titriranjem odmerka in po klinični oceni.

Med zdravljenjem s teofilinom je potrebna posebna previdnost pri hudi astmi. V takih primerih je priporočljivo spremljati raven kalija v serumu.

Poslabšanje simptomov astme zahteva nujno zdravniško pomoč. V primeru akutnega astmatičnega napada pri bolniku, ki prejema dolgodelujoči teofilin, je treba intravenski aminofilin dajati zelo previdno.

Polovico priporočenega nakladalnega odmerka aminofilina (običajno 6 mg/kg) je treba dajati previdno, tj. 3 mg/kg.

Če je pri otrocih z pireksijo ali otrocih z epilepsijo in epileptičnimi napadi v anamnezi potrebna uporaba teofilina, je treba skrbno opazovati njihovo klinično stanje in spremljati raven teofilina v plazmi. Teofilin ni zdravilo izbire za otroke z bronhialno astmo.

Teofilin lahko spremeni nekatere laboratorijske vrednosti: zviša raven maščobnih kislin in kateholaminov v urinu.

V primeru razvoja neželenih učinkov je potrebno nadzorovati raven teofilina v krvi.

Pomembne informacije o pomožnih snoveh.

To zdravilo vsebuje laktozo, zato ga ne smejo uporabljati bolniki z redkimi dednimi oblikami intolerance za galaktozo, pomanjkanjem laktaze ali sindromom malabsorpcije glukoze-galaktoze.

Uporaba med nosečnostjo ali dojenjem.

Nosečnost.

Teofilin prodre skozi posteljico.

Uporaba zdravila med nosečnostjo je možna, če ni na voljo varne alternative, če pričakovana korist za mater presega možno tveganje za plod. Pri nosečnicah je treba koncentracijo teofilina v serumu določati pogosteje in odmerek ustrezno prilagoditi. Teofilinu se je treba izogibati ob koncu gestacijskega obdobja, ker lahko zavre krčenje maternice in povzroči tahikardijo pri plodu.

Dojenje.

Teofilin prehaja v materino mleko, zato je pri otrocih mogoče doseči terapevtske koncentracije v serumu. Njegova uporaba pri doječih materah je dovoljena le, če pričakovana korist za mater presega tveganje za novorojenčka.

Teofilin lahko pri novorojenčku povzroči povečano razdražljivost, zato je treba terapevtski odmerek teofilina ohranjati čim nižji.

Dojenje je treba začeti tik pred jemanjem zdravila. Vse učinke teofilina pri dojenčkih je treba skrbno spremljati. Če so potrebni večji terapevtski odmerki, je treba dojenje prekiniti.

Plodnost.

Kliničnih podatkov o plodnosti pri ljudeh ni. Neželeni učinki teofilina na plodnost moških in žensk so znani iz predkliničnih podatkov.

Sposobnost vplivanja na hitrost reakcije pri vožnji motornih vozil ali drugih mehanizmov.

Glede na to, da se pri občutljivih bolnikih med uporabo zdravila lahko pojavijo neželeni učinki (omotica), se morajo med jemanjem zdravila vzdržati vožnje vozil in drugih dejavnosti, ki zahtevajo zbrano pozornost.

Rok uporabnosti

2 leti.