Paklitaksel generacije

Eden od predstavnikov antineoplastičnih in imunomodulatornih zdravil na osnovi paklitaksela je Paclitaxel-gene - injekcijska raztopina, ki jo proizvaja indijska farmacevtska korporacija Genom Biotech pvt. Ltd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikacije Paklitaksel generacije

Antineoplastično zdravilo Paclitaxel-gen se uporablja kot del kemoterapije za zdravljenje rakavih procesov v jajčnikih, mlečnih žlezah, nedrobnoceličnem pljučnem raku in Kaposijevem sarkomu pri bolnikih, okuženih z virusom HIV.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Obrazec za sprostitev

Antineoplastično zdravilo Paclitaxel-gen se proizvaja kot injekcijska raztopina za intravensko infuzijo.

Zdravilo predstavlja aktivna sestavina paklitaksel, katere vsebnost v 1 ml je 6 mg.

Dodatne sestavine vključujejo nekaj citronske kisline, ricinusovo olje in denaturiran alkohol.

[ 8 ], [ 9 ]

Farmakodinamika

Zdravilo velja za tipičnega predstavnika antimitotičnih citostatičnih protitumorskih zdravil. Njegovo načelo terapevtskega delovanja je povezano z motenjem procesa delitve celic. Paklitaksel-gen preprečuje nabiranje mikrocevk iz tubulinskih dimerov, normalizira trenutne procese in zavira depolimerizacijo, s čimer poruši ravnovesje dimerov in polimerov na strani slednjih.

Paklitaksel-gen sodeluje pri indukciji nenormalnega nastajanja mikrotubulov skozi celični cikel in povzroča tudi nastanek več "radialnih" mikrotubulov med mitotičnim obdobjem, kar povzroči zaustavitev celičnega cikla v fazi G² ali M.

Zaradi delovanja paklitaksel-gena se sproži nastanek mitotičnega vretena. Tumorska celica preneha z delitvijo, moteni so celični skelet in njegova mobilnost, procesi znotrajceličnega gibanja in transmembralnega prenosa impulzov, kar skupaj vodi v smrt rakave celice.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetika

Kinetične lastnosti paklitaksel-gena so preučevali z uporabo triurne intravenske infuzije raztopine v količini 135–175 mg/m².

Povprečni volumen porazdelitve je bil 198–688 litrov na m². Vsebnost aktivne sestavine v krvnem obtoku se zmanjšuje po dvofazni krivulji. Povečanje odmerka vodi do razvoja nelinearne odvisnosti.

Povečanje odmerka za 30 % povzroči povečanje največje koncentracije in AUC za 75 % oziroma 81 %.

Ponavljajoče se večkratne infuzije ne povzročijo kopičenja aktivne sestavine.

Vezava na plazemske beljakovine se lahko giblje od 89 do 98 %.

Premedikacija s cimetidinom, ranitidinom, deksametazonom, difenhidraminom ne vpliva na vezavo aktivne sestavine na beljakovine.

Presnovni procesi niso dovolj raziskani, vendar je znano, da biološke transformacijske reakcije potekajo v jetrih z nastankom hidroksilinskih končnih produktov. Razpolovna doba aktivne snovi je v 3–52,7 urah, s povprečno hitrostjo izločanja 11,6–24 l na uro na m².

Zdravilo se izloča z žolčem.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Odmerjanje in dajanje

Pred infuzijo se raztopina paklitaksela-gena razredči s 5 % glukozo ali fiziološko raztopino, ki vsebuje 0,3–1,2 mg paklitaksela v 1 ml.

Običajni odmerek zdravila Paclitaxel-gen je 175 mg/m²: 3-urna infuzija enkrat na tri tedne (če je število trombocitov v krvnem obtoku 100.000 ali več in je absolutno število nevtrofilcev 1.500/mm³ ali več; v drugih primerih se zdravljenje odloži, dokler se krvne slike ne obnovijo). Če se pri bolniku v začetni fazi zdravljenja razvije huda nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev pod 500/mm³), ki traja en teden ali več, ali če se nevtropenija pojavi v ozadju okužb, se odmerek zdravila Paclitaxel-gen zmanjša za 20 %.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Paclitaxel-gen se bolnikom predpiše premedikacija, ki vključuje uporabo:

• glukokortikosteroidni hormoni (npr. 20 mg deksametazona intramuskularno ali peroralno 12 ur in 6 ur pred infuzijo paklitaksela);
• antihistaminiki (na primer 50 mg difenhidramina intravensko s curkom pol ure pred infuzijo paklitaksela);
• zdravila, ki zavirajo receptorje H2-histamina (npr. 300 mg cimetidina ali 50 mg ranitidina intravensko pol ure pred infuzijo paklitaksela).

Infuzija paklitaksela se izvaja z uporabo membranskega filtra s celicami, ki niso širše od 0,22 µm, vgrajenega v infuzijski sistem. Sistem ne sme vsebovati nobenih delov iz polivinilklorida.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Uporaba Paklitaksel generacije med nosečnostjo

Zdravljenje z zdravilom Paclitaxel-gen in obdobji nosečnosti ter dojenja niso združljivi.

Kontraindikacije

Zdravljenje s paklitakselom ni predpisano:

• če ste nagnjeni k preobčutljivosti na zdravilo;
• s pomembno nevtropenijo (pod 1500/1 mm³);
• nosečnice in doječe bolnice.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Stranski učinki Paklitaksel generacije

Infuzijska raztopina paklitaksel-gen v standardnem odmerku in ob pravilni infuziji običajno ne povzroča neželenih učinkov. Toksični učinek se lahko kaže kot zaviranje hematopoetske funkcije. Nevtrofilija se odkrije približno 8-11 dni, 22. dan pa se število nevtrofilcev normalizira. Pomembna nevtropenija se odkrije pri 27 % bolnikov: je kratkotrajna in ne vodi do infekcijskih zapletov. Le v 1 % primerov traja pomembna nevtropenija četrte stopnje več kot en teden.

Pojav kompleksnih primerov trombocitopenije in anemije se odkrije pri bolnikih z zmanjšanimi hematopoetskimi rezervami (z večkratnimi kostnimi metastazami, pogostimi kemoterapevtskimi tečaji).

Da bi preprečili razvoj hematopoetskih zapletov med zdravljenjem s paklitakselom, je treba tedensko spremljati spremembe krvne slike in po potrebi zmanjšati infundirano količino zdravila.

Za preprečevanje preobčutljivostnih reakcij se vedno najprej da premedikacija. To omogoča, da se resnost takšnih reakcij zmanjša na 3 %.

Začetni znaki preobčutljivosti v obliki zasoplnosti, hipertenzije, bolečin v prsih se pojavijo že na samem začetku infuzije (v tretji do deseti minuti). Če se pravočasno sprejmejo ukrepi za preprečevanje alergij, infuzije ni treba prekiniti.

Bradikardija se lahko pojavi pri 3 % bolnikov, znižanje krvnega tlaka pa pri 22 %. Takšni primeri niso razlog za dodatno zdravljenje ali prekinitev infuzije.

Za preprečevanje morebitnih motenj je pred infuzijo in med celotnim potekom kemoterapije obvezen elektrokardiogram.

Paklitaksel je nevrotoksičen in lahko povzroči prehodne periferne senzorične nevropatije.

60 % bolnikov ima bolečine v mišicah in sklepih.

Izpadanje las je pogosto pri skoraj vseh bolnikih, ki se zdravijo s paklitakselom.

Poleg tega se lahko med kemoterapijo s paklitakselom pojavijo znaki dispepsije, stomatitisa, spremembe aktivnosti jetrnih transaminaz in povečanje količine bilirubina.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Preveliko odmerjanje

Znaki prevelikega odmerjanja so:

• pojav edema;
• boleče občutke;
• rdečina na mestu injiciranja;
• stanje šibkosti;
• dispepsija;
• padec krvnega tlaka;
• upočasnitev srčnega utripa;
• kožni izpuščaj;
• občutek lokalnega srbenja.

Diagnostične ugotovitve lahko vključujejo: zaviranje delovanja kostnega mozga, mukozitis in periferno nevropatijo.

V primeru prevelikega odmerjanja je predpisano simptomatsko zdravljenje, saj ni posebnega zdravila z antidotskimi lastnostmi.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Kombinacija paklitaksela-gena s cisplatinom povzroči izrazitejšo mielosupresijo.

Uporaba ketokonazola lahko zavre presnovne reakcije paklitaksela.

Serumske ravni doksorubicina se lahko zvišajo, če se najprej da paklitaksel in nato doksorubicina.

Pripravki testosterona, kvercetina, etinilestradiola in retinojske kisline zavirajo nastajanje hidroksipaklitaksela "in vitro". Zaradi kombinacije s pripravki, kot so substrati, zaviralci in induktorji CYP 2C8 in CYP 3A4, se lahko kinetične lastnosti paklitaksel-gena "in vivo" spremenijo.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Pogoji shranjevanja

Paklitaksel-gen se shranjuje v hladilniku, ki zagotavlja konstantne temperaturne indikatorje od +2 °C do +8 °C. Shranjevanje mora biti temno in nedostopno otrokom.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Rok uporabnosti

Paketi s paklitakselom-genom se shranjujejo do 2 leti.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]