Ribomustin

Bendamustinijev klorid je alkilirajoče zdravilo proti raku z bifunkcionalnim alkilirajočim delovanjem.

Indikacije ribomustin

• Zdravljenje prve izbire za kronično limfocitno levkemijo (stadij B in C po Binetu), kadar kombinirano zdravljenje s fludarabinom ni primerno.
• Monoterapija za indolentni ne-Hodgkinov limfom pri napredovanju bolezni med zdravljenjem z rituksimabom ali zdravljenjem, ki vsebuje rituksimab, ali 6 mesecev po njem. - Zdravljenje prve izbire v kombinaciji s prednizonom za multipli mielom (klasifikacija po Dury-Salmonu, stadij II s progresijo ali stadij III) pri bolnikih, starejših od 65 let, pri katerih presaditev matičnih celic ni primerna in ki imajo v času diagnoze klinično nevropatijo, pri čemer se uporablja talidomid ali bortezomib.

Obrazec za sprostitev

1 viala vsebuje 25 mg ali 100 mg bendamustinijevega klorida;

Pomožna snov: manitol (E 421).

Prašek za pripravo koncentrata za pripravo raztopine za infundiranje.

Glavne fizikalno-kemijske lastnosti: bel prah mikrokristalne barve.

Farmakodinamika

Antineoplastični in citotoksični učinek bendamustinijevega klorida je predvsem posledica tvorbe zamreženj enoverižnih in dvoverižnih molekul DNA zaradi alkilacije. Posledično sta matrična funkcija DNA in njena sinteza oslabljeni.

Antineoplastični učinek bendamustinijevega klorida je bil potrjen v številnih študijah in vitro na različnih tumorskih celičnih linijah (rak dojke, nedrobnocelični in drobnocelični pljučni rak, rak jajčnikov in različne vrste levkemije) ter in vivo na različnih eksperimentalnih modelih žleznih tumorjev, sarkoma, limfoma, levkemije in drobnoceličnega pljučnega raka.

Profil aktivnosti bendamustinijevega klorida je bil očiten v človeških tumorskih celicah in se je razlikoval od profila drugih alkilirajočih snovi.

Bendamustinijev klorid ne kaže ali pa kaže le blago navzkrižno odpornost v človeških tumorskih celičnih linijah z različnimi mehanizmi odpornosti, kar je vsaj deloma posledica interakcij z DNK, ki trajajo dlje v primerjavi z drugimi alkilirajočimi sredstvi. Poleg tega so klinične študije pokazale, da ni popolne navzkrižne odpornosti med bendamustinom in antraciklini ali alkilirajočimi sredstvi ali rituksimabom. Vendar pa majhno število pacientov...

Farmakokinetika

Distribucija

Razpolovni čas v fazi 1 (t1/2) po 30-minutni intravenski infuziji bendamustina v odmerku 120 mg/m2 telesne površine je bil 28,2 min. Po 30-minutni intravenski infuziji zdravila je bil centralni volumen porazdelitve 19,3 l. Po bolusni aplikaciji zdravila v ravnotežnem stanju je bil volumen porazdelitve 15,8–20,5 l.

Več kot 95 % aktivne snovi se veže na beljakovine krvne plazme (predvsem na albumin).

Presnova

Bendamustinijev klorid se presnavlja predvsem v jetrih. Glavna pot izločanja bendamustinijevega klorida iz telesa je njegova hidroliza, v katero se tvori monohidroksi- in dihidroksibendamustin. Pri tvorbi N-desmetilbendamustina in presnovka gama-hidroksibendamustina v jetrih sodeluje izoencim citokroma P450 CYP 1A2. Druge pomembne poti presnove bendamustina vključujejo vezavo na glutation. In vitro bendamustin ne zavira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 in CYP ZA4.

Izločanje

Povprečni skupni očistek po 30-minutni infuziji zdravila pri 12 preiskovancih v odmerku 120 mg/m2 je bil 639,4 ml/min. Približno 20 % danega odmerka se je izločilo z urinom v 24 urah.

Nespremenjeni bendamustin in njegovi presnovki, izločeni z urinom, so porazdeljeni v padajočem vrstnem redu, kot sledi: monohidroksibendamustin > bendamustin > dihidroksibendamustin > oksidirani presnovek > N-desmetilbendamustin.

Polarni presnovki se izločajo pretežno z žolčem.

Farmakokinetika pri jetrni disfunkciji

Pri bolnikih s 30–70 % tumorsko/metastatsko prizadetostjo organov in rahlim zmanjšanjem delovanja jeter (serumski bilirubin < 1,2 mg/dl) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter in ledvic niso opazili pomembnih razlik v vrednostih: največja koncentracija bendamustina v plazmi (Cmah), čas do doseganja največje koncentracije v krvi (tmah), površina pod farmakokinetično krivuljo (AUC), razpolovni čas beta faze (t1/2β), volumen porazdelitve, očistek in izločanje.

Farmakokinetika pri ledvični disfunkciji

Pri bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min (vključno z bolniki na dializi) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter in ledvic ni bilo pomembnih razlik v: beta fazi (t1/2β), volumnu porazdelitve in izločanju.

Starejši bolniki

Farmakokinetične študije so vključevale bolnike, stare do 84 let. Faktor Bic nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko bendamustinijevega klorida.

Odmerjanje in dajanje

Zasnovano za uporabo v 30-60 minutah.

Ribomustin se uporablja le pod nadzorom zdravnika z izkušnjami na področju protitumorske terapije. Med zdravljenjem z zdravilom je treba dosledno upoštevati navodila za njegovo uporabo.

Zaviranje delovanja kostnega mozga je povezano s povečano hematološko toksičnostjo kemoterapije. Zdravljenja z zdravilom se ne sme začeti, če je število levkocitov v periferni krvi < 3×109/l in/ali število trombocitov < 75×109/l (glejte poglavje »Kontraindikacije«).

Monoterapija za kronično limfocitno levkemijo

Ribomustin se daje v odmerku 100 mg/m2 1. in 2. dan cikla; cikel se ponovi vsake 4 tedne.

Monoterapija indolentnega ne-Hodgkinovega limfoma, odpornega na rituksimab.

Ribomustin se daje v odmerku 120 mg/m2 1. in 2. dan cikla; cikel se ponovi vsake 3 tedne.

Multipli mielom

Ribomustin se uporablja v odmerku 120–150 mg/m2 1. in 2. dan zdravljenja, v odmerku 60 mg/m2 dnevno od 1. do 4. dne zdravljenja s prednizolonom intravensko ali peroralno; zdravljenje se ponovi vsake 4 tedne.

Zdravljenje z zdravilom je treba prekiniti, če je število levkocitov v periferni krvi < 3 × 109/l in/ali število trombocitov < 75 × 109/l. Zdravljenje se lahko nadaljuje, če se število levkocitov poveča na > 4 × 109/l in število trombocitov na > 100 × 109/l.

Zmanjšanje števila levkocitov, nevtrofilcev in trombocitov se praviloma opazi po 14–20 dneh, okrevanje pa po 3–5 tednih. Med zdravljenjem je priporočljivo spremljati krvno sliko (glejte poglavje »Posebnosti uporabe«).

Pri nehematološki toksičnosti je treba odmerek zmanjšati glede na poslabšanje splošnih meril toksičnosti med predhodnim potekom zdravljenja. Priporočljivo je, da odmerek zmanjšate za 50 % na 3. stopnji splošnih meril toksičnosti, zdravilo pa prekinete na 4. stopnji splošnih meril toksičnosti.

Po potrebi je treba odmerek zmanjšati individualno prvi in drugi dan zdravljenja.

Uporaba pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter

Na podlagi farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z zmerno zmanjšanim delovanjem jeter (raven bilirubina v serumu < 1,2 mg/dl) prilagoditev odmerka ni potrebna.

Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (raven bilirubina v serumu 1,2–3 mg/dl) je priporočljivo 30-odstotno zmanjšanje odmerka. Za uporabo pri bolnikih s hudo okvaro jeter (raven bilirubina v serumu > 3 mg/dl) ni na voljo podatkov (glejte Kontraindikacije).

Uporaba pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic

Na podlagi farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min prilagoditev odmerka ni potrebna. Izkušnje z uporabo pri bolnikih s hudo ledvično okvaro so omejene.

Priporočila za pripravo raztopine za infuzijo.

Pri pripravi raztopine je treba zaščititi dihala, kožo in sluznice zdravstvenega osebja (nositi rokavice in zaščitna oblačila). V primeru stika s kožo in sluznicami jih je treba umiti z milom in vodo, v primeru stika z očmi pa jih izprati s fiziološko raztopino. Če je mogoče, je priporočljivo uporabljati posebno zaščitno opremo za enkratno uporabo z vodoodporno vpojno površino. Nosečnice ne smejo redčiti citostatikov.

Za pripravo raztopine se vsebina viale ribomustina raztopi v vodi za injekcije, kot je navedeno spodaj:

• V vialo, ki vsebuje 25 mg bendamustinijevega klorida, dodajte 10 ml vode za injekcije, nato pa vialo pretresite;
• V vialo, ki vsebuje 100 mg bendamustinijevega klorida, dodajte 40 ml vode za injekcije, nato pa vialo pretresite.

Takoj po pridobitvi bistre raztopine (običajno po 5–10 minutah) se celotni odmerek ribomustina razredči z 0,9 % raztopino natrijevega klorida, končni volumen raztopine pa mora biti približno 500 ml.

Ribomustin se lahko razredči samo z 0,9 % raztopino natrijevega klorida; drugih raztopin za injiciranje se ne sme uporabljati.

Upoštevati je treba pravila asepse.

Otroci

Ribomustin se pri otrocih ne uporablja zaradi pomanjkanja podatkov o učinkovitosti in varnosti zdravila.

Kontraindikacije

Preobčutljivost za bendamustinijev klorid in/ali manitol; obdobje dojenja; huda jetrna insuficienca (raven bilirubina > 3,0 mg/dl); zlatenica; huda supresija kostnega mozga in izrazite spremembe števila oblik celic v krvi (zmanjšanje števila levkocitov do < 3 × 109/l in/ali trombocitov < 75 × 109/l); kirurški poseg manj kot 30 dni pred zdravljenjem; okužbe, zlasti tiste, ki jih spremlja levkopenija; obdobje cepljenja proti rumeni mrzlici.

Stranski učinki ribomustin

Najpogostejši neželeni učinki bendamustinijevega klorida so hematološki neželeni učinki (levkopenija, trombocitopenija), kožna toksičnost (alergijske reakcije), konstitucijski simptomi (vročina) in prebavni simptomi (slabost, bruhanje).

Razred /sistem /organizacija po MedDRA	Zelo pogosto. ≥ 1/10	Pogosto ≥ 1/100 do < 1/10	Redko ≥ 1/1000 Do < 1/100	Redko ≥ 1/10.000 do < 1/1000	Zelo redki < 1/10000	Pogostost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Okužbe in infestacije	NOS okužba. Vključno z oportunističnimi okužbami (npr. herpes zoster, citomegalovirus, hepatitis B)	Pnevmocistična Pljučnica	Sepsa	Primarna atipična pljučnica
Nova formacija dobro- Kvalitativni, maligni	Sindrom lize tumorja	Mielodisplastični sindrom, akutna mieloična levkemija
Krvni in limfni sistem	Levkopenija NOS*, trombocitopenija, limfopenija	Krvavitev, anemija, Nevtropenija	Pancitopenija	Poraz Kostni mozeg	Hemoliza
Imunski sistem	NOS preobčutljivostne reakcije *	Anafilaktična reakcija, anafilaktoidna reakcija	Anafilaktični šok
Živčni sistem	Glavobol	Nespečnost, Omotica	Zaspanost, Afonija	Motnje okusa, parestezija, periferna senzorična nevropatija, antiholinergični sindrom, nevrološke motnje, ataksija, encefalitis
Na strani srca	Motnje delovanja srca, kot so palpitacije, angina pektoris, aritmije	Perikardialni izliv, miokardni infarkt, srčno popuščanje	Tahikardija	Atrijska fibrilacija
Žilni	Hipotenzija, hipertenzija.	Akutna cirkulacija- Vaskularna insuficienca	Flebitis
Dihalni sistem, prsni koš in mediastinalni organi.	Pljučna disfunkcija	Pljučna fibroza
Bolezni prebavil	Slabost, modrika- Gredi	Driska, zaprtje, stomatitis	Hemoragični ezofagitis, krvavitev v prebavilih.
Koža in podkožno tkivo	Alopecija, Kožne bolezni NAS.	Eritem, dermatitis, pruritus, makulopapu-lezijski izpuščaj, hiperhidroza	Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, Reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS sindrom)*
Motnje reproduktivnega sistema in mlečnih žlez	Amenoreja	Neplodnost
Bolezni jeter in žolčnika	Odpoved jeter
Splošne motnje, motnje na mestu aplikacije	Vnetje sluznic, Slabost, pireksija.	Bolečina, vročina, dehidracija, anoreksija.	Poliorganska odpoved
Laboratorijski testi	Znižanje hemoglobina, zvišanje kreatinina in sečnine	Zvišanje alanin aminotransferaze/ Aspartat-aminotransferaza, alkalna fosfataza, raven bilirubina, hipokaliemija
Bolezni ledvic in sečil	Ledvična odpoved

NOS - Ni drugače določeno.

* kombinirano zdravljenje z rituksimabom.

Poročali so o posameznih primerih urtikarije, lokalnega draženja in tromboflebitisa, nekroze mehkih tkiv po nenamerni aplikaciji izven žile, pancitopenije, reaktivacije virusa hepatitisa B, sindroma tumorske lize in anafilaksije.

Tveganje za mielodisplastični sindrom in akutno mieloično levkemijo je povečano pri bolnikih, ki prejemajo alkilirajoča zdravila (vključno z bendamustinom). Pojav sekundarnih tumorjev se lahko razvije več let po prekinitvi kemoterapije.

Preveliko odmerjanje

Največji tolerirani odmerek je bil 280 mg/m² 30-minutna infuzija ribomustina enkrat na 3 tedne.

Srčni dogodki, ki so ustrezali splošnim kriterijem za toksičnost 2. stopnje, so se kazali z ishemičnimi spremembami EKG in so bili ocenjeni kot mejno odvisni od odmerka.

V nadaljnji študiji s 30-minutno infuzijo ribomustina 1. in 2. dan cikla zdravljenja vsake tri tedne je bil največji tolerirani odmerek 180 mg/m2. Toksičnost, ki je omejevala odmerek, je bila trombocitopenija 4. stopnje. Kardiološka toksičnost pri tem režimu zdravljenja ni bila toksičnost, ki bi omejevala odmerek.

V primeru prevelikega odmerjanja je možno povečanje manifestacij neželenih učinkov.

Terapevtski ukrepi

Specifičnega antidota ni. Za odpravo hematoloških neželenih učinkov bo morda potrebna presaditev kostnega mozga in transfuzijska terapija (trombociti, masa rdečih krvničk) ali uporaba hematoloških rastnih faktorjev. Bendamustinijev klorid ali njegovi presnovki se med dializo odstranijo v zanemarljivi količini.

Interakcije z drugimi zdravili

Študije in vivo niso bile izvedene.

Pri sočasni uporabi ribomustina z mielosupresivnimi zdravili se lahko učinek ribomustina in/ali zdravil, ki vplivajo na kostni mozeg, okrepi. Uporaba katerega koli zdravljenja, ki oslabi splošno stanje bolnika ali zavira delovanje kostnega mozga, lahko poveča toksične učinke ribomustina.

Sočasna uporaba ribomustina s ciklosporinom ali takrolimusom lahko povzroči znatno imunosupresijo s tveganjem za limfoproliferacijo.

Citostatiki lahko po cepljenju z živimi cepivi zmanjšajo nastajanje protiteles in povečajo tveganje za okužbo, ki je lahko smrtna. Tveganje se poveča pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom zaradi osnovne bolezni.

Bendamustin se presnavlja z izoencimom CYP 1A2 citokroma P450 (glejte poglavje Farmakokinetika). Zato obstaja možnost interakcije z zaviralci CYP 1A2, kot so fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir in cimetidin.

Pogoji shranjevanja

Shranjujte na mestu, zaščitenem pred svetlobo, pri temperaturi, ki ne presega 25 °C. Hraniti izven dosega otrok.

Posebna navodila

Mielosupresija

Pri bolnikih, ki uporabljajo bendamustin, se lahko razvije mielosupresija, zato je treba vsaj enkrat na teden spremljati raven levkocitov, trombocitov, hemoglobina in nevtrofilcev. Zdravljenje z ribomustinom se lahko nadaljuje, če so naslednji kazalniki: levkociti > 4× 109/L in trombociti > 100× 109/L.

Okužbe

Pri uporabi bendamustina so poročali o okužbah z resnimi ali smrtnimi izidi, vključno z bakterijskimi okužbami (pljučnica in sepsa) in okužbami, ki jih povzročajo oportunistični mikroorganizmi (oportunistične okužbe), kot so pnevmocistna pljučnica, norice zoster in citomegalovirus. Po uporabi bendamustina, predvsem v kombinaciji z rituksimabom ali obinutuzumabom, so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), vključno s smrtnimi primeri.

Zdravljenje z bendamustinijevim kloridom lahko povzroči podaljšano limfocitopenijo (< 600/μL) in zmanjšano število CD4-pozitivnih celic T (celic T-pomožnih) (< 200/μL) vsaj 7–9 mesecev po zaključku zdravljenja. Limfocitopenija in zmanjšanje števila CD4-pozitivnih celic T sta bolj izrazita, če se bendamustin uporablja v kombinaciji z rituksimabom. Bolniki z levkopenijo in nizkim številom CD4-pozitivnih celic T, ki jih povzroča uporaba bendamustina, so bolj dovzetni za razvoj (oportunističnih) okužb. Zato je treba bolnike med zdravljenjem spremljati glede simptomov dihalne stiske. Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poročajo o vseh novih znakih okužb, vključno z vročino ali respiratornimi simptomi. Če se pojavijo znaki (oportunističnih) okužb, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bendamustinijevim kloridom.

Pri diferencialni diagnozi bolnikov z novimi ali slabšajočimi se nevrološkimi, kognitivnimi ali vedenjskimi znaki ali simptomi je treba oceniti prisotnost progresivne multifokalne levkoencefalopatije. Če obstaja sum na PML, je treba opraviti ustrezne diagnostične teste in zdravljenje z bendamustinom prekiniti, dokler prisotnost PML ni izključena.

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih s kroničnim potekom bolezni se po zdravljenju z bendamustinijevim kloridom pojavi reaktivacija hepatitisa B. V nekaterih primerih so opazili akutno odpoved jeter, vključno s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja z bendamustinijevim kloridom je treba bolnike testirati na okužbo z virusom HBV. Pred začetkom zdravljenja se morajo bolniki s pozitivnimi rezultati testa za hepatitis B (vključno s tistimi z aktivno boleznijo) in bolniki s pozitivnimi rezultati okužbe z virusom HBV med zdravljenjem posvetovati z zdravnikom (hepatologom). Nosilce virusa HBV, ki potrebujejo zdravljenje z bendamustinijevim kloridom, je treba skrbno spremljati glede simptomov aktivnih manifestacij okužbe z virusom HBV med celotnim potekom zdravljenja in nekaj mesecev po koncu zdravljenja.

Kožne reakcije

Poročali so o kožnih reakcijah, vključno z izpuščajem, toksičnimi kožnimi reakcijami in buloznim eksantemom. V povezavi z uporabo bendamustinijevega klorida so poročali o Stevens-Johnsonovem sindromu, toksični epidermalni nekrolizi in sistemskih simptomih (DRESS sindromu), včasih s smrtnim izidom.

Pri uporabi bendamustinijevega klorida v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku so se pojavile nekatere reakcije, zato vzročne povezave ni mogoče jasno ugotoviti. Kožne reakcije, ki so se pojavile, se lahko z nadaljnjim zdravljenjem poslabšajo, njihove manifestacije pa se lahko poslabšajo. Če se kožne reakcije poslabšajo, je treba uporabo ribomostina prekiniti. V primeru hudih kožnih reakcij, kadar obstaja sum na vzročno povezavo z bendamustinom, je treba uporabo zdravila prekiniti.

Srčne motnje

Med zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom je treba pri bolnikih s srčnimi boleznimi spremljati raven kalija v krvi in uporabljati kalijeve pripravke, če je raven kalija < 3,5 mmol/l, ter izvajati elektrokardiografski nadzor.

Med zdravljenjem z bendamustinom so poročali o smrtnem miokardnem infarktu in srčnem popuščanju. Bolnike s srčnimi boleznimi ali anamnezo srčnih bolezni je treba skrbno spremljati.

Slabost, bruhanje

Za simptomatsko zdravljenje slabosti in bruhanja je treba uporabiti antiemetična zdravila.

Sindrom lize tumorja

V kliničnih preskušanjih so poročali o sindromu tumorske lize (TLS). Običajno se pojavi v 48 urah po prvem odmerku zdravila in lahko brez zdravljenja povzroči OPN in smrt. Pred zdravljenjem se uporabljajo profilaktični ukrepi, kot so ustrezna hidracija, skrbno spremljanje krvne kemije (zlasti ravni kalija in sečne kisline) ter uporaba hipourikemičnih zdravil (alopurinol in razburikaza).

Pri sočasni uporabi bendamustina in alopurinola so poročali o več primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize.

Anafilaksa

V kliničnih preskušanjih so se pogosto pojavljale infuzijske reakcije na bendamustin. Simptomi so bili običajno blagi in so vključevali vročino, mrzlico, srbenje in izpuščaj. Redko so se pojavile hude anafilaktične in anafilaktoidne reakcije. Po prvem ciklu zdravljenja je treba bolnike vprašati o njihovih anamnezi simptomov, značilnih za infuzijske reakcije. Pri bolnikih z anamnezo infuzijskih reakcij je treba razmisliti o ukrepih za preprečevanje takšnih reakcij, vključno z uporabo antihistaminikov, antipiretikov in kortikosteroidov.

Bolnikom, ki so imeli alergijske reakcije stopnje III ali višje, zdravila ne smete ponovno predpisati.

Nemelanomski kožni rak

V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje z bendamustinom, opazili povečano tveganje za nemelanomski kožni rak (bazaloma in ploščatocelični rak). Pri vseh bolnikih, zlasti pri tistih z dejavniki tveganja za kožnega raka, so priporočljivi redni pregledi kože.

Kontracepcija

Bendamustinijev klorid ima teratogene in mutagene učinke. Ženske morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovite kontracepcijske metode za preprečevanje nosečnosti. Moškim bolnikom svetujemo, da med zdravljenjem in 6 mesecev po uporabi zdravila uporabljajo učinkovite kontracepcijske metode. Pred zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom je priporočljivo razmisliti o shranitvi sperme zaradi možnosti nepopravljive neplodnosti.

Ekstravazacija

Če pride do ekstravazacije, je treba infuzijo takoj ustaviti. Po kratki aspiraciji je treba iglo izvleči. Območje ekstravazacije je treba ohladiti; dvignite roko, kjer je prišlo do ekstravazacije. Uporaba kortikosteroidov, kot tudi adjuvantno zdravljenje, ne povzroči bistvenega izboljšanja.

Uporaba med nosečnostjo ali dojenjem.

Nosečnost

Podatkov o uporabi ribomustina med nosečnostjo ni dovolj. V predkliničnih študijah je bendamustin pokazal embrio/fetotoksične, teratogene in genotoksične učinke. Nosečnicam se zdravila ne sme predpisovati, razen če se uporablja za vitalne indikacije. Žensko je treba obvestiti o morebitnem tveganju za nerojenega otroka. Če med zdravljenjem pride do nosečnosti, je potrebno genetsko svetovanje.

Kontracepcija

Priporočljivo je uporabljati učinkovite kontracepcijske metode pred in med zdravljenjem.

Moškim bolnikom svetujemo, naj se med zdravljenjem in 6 mesecev po uporabi zdravila izogibajo očetovstvu. Zaradi možnosti nepopravljive neplodnosti je pred zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom priporočljiva konzervacija sperme.

Dojenje

Ni znano, ali bendamustin prehaja v materino mleko, zato je uporaba bendamustinijevega klorida med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje »Kontraindikacije«). Če je uporaba bendamustinijevega klorida med dojenjem potrebna, je treba dojenje prekiniti.

Sposobnost vplivanja na hitrost reakcij pri vožnji motornih vozil ali drugih mehanizmov

Ribomustin ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje avtomobila in drugih mehanizmov.

Med zdravljenjem z zdravilom Rybomustine so poročali o ataksiji, periferni nevropatiji in zaspanosti (glejte poglavje »Neželeni učinki«). Bolnike je treba opozoriti, da se morajo v primeru pojava takšnih reakcij izogibati vožnji motornih vozil in delu z drugimi mehanizmi.

Rok uporabnosti

3 leta.