Zolinza

Zolinza je zdravilo proti raku.

Indikacije Zolinza

Uporablja se za zdravljenje kožnega T-celičnega limfoma (progresivne ali ponavljajoče se oblike). Zdravljenje z zdravilom se izvaja brez sklicevanja na vzporedno splošno kemoterapijo.

[ 1 ], [ 2 ]

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se sprošča v kapsulah, 120 kosov v polietilenski steklenički. V pakiranju je 1 taka steklenička.

Farmakodinamika

Vorinostat je snov, ki učinkovito zavira histonske deacetilaze (kot je HDAC1, pa tudi HDAC2 z HDAC3 (kategorija I) in HDAC6 (kategorija II)) (vrednosti PC50 so <86 nmol). Ti encimi katalizirajo proces cepitve acilnih elementov iz lizinskih ostankov beljakovin, vključno s transkripcijskimi faktorji in histoni.

Protitumorski učinek vorinostata se razvije z zaviranjem aktivnosti komponente HDAC in nadaljnjim kopičenjem acetiliranih beljakovin, vključno s histoni. Proces acetilacije histonov izzove transkripcijsko aktivacijo genov (to vključuje gene, ki imajo zaviralni učinek na tumorje), medtem ko njihova ekspresija spodbuja celično diferenciacijo ali apoptozo ter zavira rast tumorja. Hkrati indikatorji vorinostata, potrebni za kopičenje acetiliranih histonov, pomagajo ustaviti celični cikel, pa tudi apoptozo ali diferenciacijo spremenjenih celic.

V celičnih kulturah snov povzroča apoptozo mnogih vrst spremenjenih tumorskih celic. V kulturah tumorskih celic je zdravilo pokazalo sinergistične ali aditivne učinke v kombinaciji z drugimi vrstami protitumorskega zdravljenja, vključno z radioterapijo, pa tudi z uporabo citotoksičnih zdravil, zdravil, ki upočasnjujejo aktivnost kinaz, in induktorjev celične diferenciacije.

In vivo vorinostat kaže protitumorsko delovanje v relativno širokem razponu modelov raka pri glodavcih. Ti vključujejo ksenograftne modele malignih neoplazem v človeških mlečnih žlezah in prostati z debelim črevesom.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Sesanje.

Farmakokinetične lastnosti zdravila so preučevali pri 23 bolnikih z razširjeno obliko raka, ki je bila neodzivna ali ponavljajoča se.

Pri enkratni uporabi zdravila v odmerku 0,4 g (skupaj z mastno hrano) je povprečna vrednost (± standardna vrednost AUC) serumske Cmax zdravila 5,5 ± 1,8 μmol/uro oziroma 1,2 ± 0,62 μmol, njegova raven Tmax pa doseže 4 (v 2-10) urah.

Z enkratnim odmerkom 0,4 g na tešče dosežeta povprečna AUC in Cmax 4,2 ± 1,9 μmol/uro, prav tako pa 1,2 ± 0,35 μmol, povprečna raven Tmax pa je 1,5 (v razponu od 0,5 do 10) ur.

To nam omogoča sklepati, da uporaba zdravila skupaj z mastno hrano povzroči 33-odstotno povečanje trajanja njegove absorpcije, pa tudi rahlo zmanjšanje njegove hitrosti (indikator Tmax se zabeleži 2,5 ure kasneje) v primerjavi z uporabo zdravila Zolinza na tešče. Med kliničnimi preskušanji pri ljudeh s kožnimi T-celičnimi limfomi so vorinostat jemali s hrano.

Večkratno peroralno dajanje zdravila (odmerek 0,4 g) s hrano je povzročilo povprečne vrednosti AUC v stanju dinamičnega ravnovesja 6,0 ± 2,0 μmol/uro in Cmax 1,2 ± 0,53 μmol, poleg tega pa je bila povprečna vrednost Tmax 4 (razpon 0,5–14) ure.

Distribucijski procesi.

V spektru plazemskih indeksov 0,5–50 mcg/ml se približno 71 % snovi sintetizira z beljakovinami v krvni plazmi. Vorinostat prodre skozi posteljico z veliko hitrostjo (pri podganah in kuncih – pri uporabi dnevnih odmerkov 15 oziroma 150 mg/kg). V tem primeru se transplacentalno ravnovesje doseže približno pol ure po dajanju.

Menjalni procesi.

Med glavnimi potmi presnovnih transformacij zdravila so procesi glukuronidacije in hidroliza s poznejšo β-oksidacijo. V človeškem krvnem serumu so izmerili indekse dveh razpadnih produktov: O-glukuronida vorinostata s 4-analino-4-oksobutanojsko kislino. Noben element nima zdravilne aktivnosti.

V primerjavi z vorinostatinom je ravnotežna izpostavljenost obema produktoma presnove zdravil 4-krat (vorinostat O-glukuronid) oziroma 13-krat (4-analino-4-oksobutanojska kislina) višja od analognega kazalnika vorinostata.

In vitro testi na človeških jetrnih mikrosomih kažejo, da se zdravilo slabo biotransformira z encimi sistema hemoproteina P450 (CYP).

Izločanje.

Vorinostat se izloča predvsem med presnovo, le manj kot 1 % odmerka pa se izloči nespremenjenega z urinom. To nam omogoča, da ugotovimo, da ledvično izločanje skoraj nima nobene vloge v procesih izločanja zdravila iz telesa.

Ravnotežne vrednosti v urinu imajo 2 terapevtsko neaktivna produkta presnove zdravil - vorinostat proglukuronid (16 ± 5,8 % deleža) in 4-analino-4-oksobutanojsko kislino (36 ± 8,6 % deleža). Skupno izločanje aktivne sestavine in njenih 2 razpadnih produktov je v povprečju enako 52 ± 13,3 % odmerka zdravila Zolinza.

Razpolovni čas aktivne sestavine zdravila in presnovka O-glukuronida je približno 2 uri, razpolovni čas 4-analino-4-oksobutanojske kisline pa približno 11 ur.

[ 6 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se jemlje peroralno, z obrokom. Priporočeni odmerek je 0,4 g (kar ustreza 4 kapsulam), ki se jemljejo enkrat na dan. Po potrebi se lahko odmerek zmanjša na 3 kapsule (0,3 g snovi), ki se prav tako jemljejo enkrat na dan. Odmerjanje se lahko skrajša na 5 zaporednih dni na teden.

Terapija se izvaja, dokler vsi simptomi napredovanja patologije popolnoma ne izginejo ali se pojavijo znaki toksičnosti.

[ 8 ]

Uporaba Zolinza med nosečnostjo

Ustrezni in ustrezno nadzorovani testi glede uporabe zdravila Zolinza med nosečnostjo niso bili opravljeni. Ženskam v rodni dobi je treba med zdravljenjem odsvetovati načrtovanje zanositve. Če je treba zdravilo jemati med nosečnostjo ali če med zdravljenjem pride do nosečnosti, je treba bolnico obvestiti, da ima lahko zdravljenje negativen vpliv na plod.

Ni podatkov o tem, ali zdravilo lahko prehaja v materino mleko. Ker se veliko zdravil izloča v materino mleko in obstaja tveganje za resne neželene učinke pri dojenčku, je med zdravljenjem priporočljivo prenehati z dojenjem.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• huda preobčutljivost na katero koli sestavino zdravila;
• motnja v delovanju jeter, ki se kaže v hudi obliki.

[ 7 ]

Stranski učinki Zolinza

Enkratna uporaba 0,4 g snovi na dan povzroči pojav naslednjih neželenih učinkov:

• prebavne motnje: slabost, zaprtje, izguba teže, driska, izguba apetita, bruhanje in anoreksija;
• Splošni simptomi: mrzlica in občutek šibkosti;
• motnje hematopoeze: anemija ali trombocitopenija;
• motnje okusa: suhost ustne sluznice ali disgevzija.

Poleg zgoraj opisanih kršitev so precej pogosti tudi naslednji negativni simptomi (po enkratni uporabi 0,4 g zdravila na dan):

• epidermalne lezije: razvoj alopecije;
• motnje, ki vplivajo na mišično-skeletni sistem: mišični krči;
• rezultati laboratorijskih preiskav: zvišane ravni kreatinina v krvi.

Ljudje, ki so jemali zdravilo v različnih odmerkih, so imeli na splošno podobne neželene simptome:

• znaki okužb ali invazivnosti: občasno se je razvila bakteremija streptokoknega izvora;
• motnje prehranskih in presnovnih procesov: pogosto je bila opažena dehidracija;
• žilna disfunkcija: včasih se zniža krvni tlak ali razvije globoka venska tromboza;
• težave z dihalno aktivnostjo: pogosto so opazili embolijo v pljučnih žilah;
• znaki, ki vplivajo na prebavila: včasih so opazili krvavitev v prebavilih;
• motnje hepatobiliarnega trakta: občasno so opazili ishemijo v predelu jeter;
• težave z delovanjem živčnega sistema: včasih so zabeležili omedlevico ali ishemično kap;
• sistemske manifestacije: včasih se je pojavila bolečina v prsnici ali zvišanje temperature, iz neznanega razloga pa je nastopila tudi smrt.

Preveliko odmerjanje

O zdravljenju zastrupitve z zdravilom Zolinza ni specifičnih podatkov.

V kliničnih preskušanjih so bili preizkušeni naslednji dnevni odmerki: 0,6 g (enkrat na dan), 0,8 g (2-krat na dan po 0,4 g) in 0,9 g (3-krat na dan po 0,3 g). Pri 4 osebah, ki so jemale odmerek, višji od priporočenega (vendar ne najvišjega preizkušenega odmerka), niso opazili neželenih učinkov.

Terapevtski učinek zdravila se lahko razvije tudi potem, ko zdravilna sestavina ni več določena v krvnem serumu. Podatkov o stopnji izločanja snovi med dializo ni.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba izvesti običajne podporne ukrepe: odstraniti neabsorbirano zdravilo iz prebavil, nato pa spremljati delovanje pomembnih organov in sistemov ter (če je potrebno) predpisati podporne postopke.

[ 9 ], [ 10 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Derivati kumarina skupaj z antikoagulanti.

Kombinacija kumarinskih oblik antikoagulantov z zdravilom povzroči zvišanje vrednosti PT in zvišanje ravni INR. Če je potrebno zdravljenje s sočasno uporabo zdravila Zolinza in kumarinskih derivatov, je treba vrednosti INR in PT redno spremljati med celotnim obdobjem zdravljenja.

Druga zdravila, ki zavirajo aktivnost histonskih deacetilaz.

Prepovedano je kombinirati zdravilo z drugimi zdravili s podobnim učinkom (na primer z valprojsko kislino), ker lahko to okrepi resnost negativnih simptomov, značilnih za to kategorijo zdravil.

Sočasna uporaba zdravila Zolinza in valprojske kisline je pri bolnikih povzročila razvoj hude trombocitopenije (4. stopnje), pa tudi anemijo in krvavitve v prebavilih.

Druga zdravila.

Vorinostat zavira mikrosomske izoencime znotraj hemoproteinskega sistema CYP, ki sodelujejo v presnovnih procesih drugih zdravil, le pri uporabi v visokih koncentracijah (raven PC50 > 75 μmol). Med študijo izražanja genov v človeških hepatocitih so odkrili potencial vorinostata za zaviranje aktivnosti izoencimov CYP2C9 in CYP3A4, vendar pri vrednostih ≥ 10 μmol – ki presegajo terapevtsko pomembne vrednosti.

Zato v klinični praksi ni pričakovati vpliva zdravila na farmakokinetične lastnosti drugih zdravil. Ker izoencimi hemoproteinskega sistema CYP niso udeleženci v presnovnih transformacijah zdravil, ni pričakovati razvoja interakcij z drugimi zdravili, če se zdravilo Zolinza jemlje v kombinaciji s snovmi, ki zavirajo ali inducirajo encime hemoproteinskega sistema CYP.

Vendar je treba upoštevati, da ustrezni klinični testi, ki bi preučevali interakcije drugih zdravil in vorinostata, niso bili opravljeni.

[ 11 ], [ 12 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Zolinza je treba shranjevati izven dosega majhnih otrok. Temperatura ne sme presegati 30 °C.

[ 13 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Zolinza se lahko uporablja v 24 mesecih od datuma izdaje terapevtskega zdravila.

[ 14 ]

Vloga za otroke

Ni podatkov o morebitni učinkovitosti in varnosti zdravila pri otrocih, zato se ne uporablja v pediatriji.

[ 15 ], [ 16 ]

Analogi

Analog zdravila je Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]