Beljakovina virusa Epstein-Barr poveča aktivnost genov raka v celicah materničnega vratu, pozitivnih na HPV

Znanstveniki so pokazali, da je jedrni antigen EBNA1 virusa Epstein-Barr sposoben hkrati povečati izražanje dveh celičnih genov, povezanih z napredovanjem tumorja - Derlin1 (DERL1) in PSMD10 ( gankyrin ) - v modelni liniji raka materničnega vratu HeLa. V poskusu so primerjali tri skupine celic: z izražanjem EBNA1, s "praznim" kontrolnim plazmidom in brez transfekcije. Po izolaciji RNA so z RT-qPCR izmerili raven mRNA in ocenili razlike (Mann-Whitney, p < 0,05). Rezultat: na ozadju EBNA1 se je DERL1 povečal približno 3-krat (p ≈ 0,028), PSMD10 - približno 2-krat (p ≈ 0,02-0,03); spremembe ZEB1 in CNN3 so bile statistično nepomembne. Avtorji so predlagali, da bi takšno transkripcijsko "zvijanje" lahko podpiralo preživetje tumorskih celic in pospešilo napredovanje raka materničnega vratu, zlasti v kontekstu morebitne sočasne okužbe s HPV+EBV.

Ozadje študije

Rak materničnega vratu je skoraj vedno povezan z vztrajanjem visoko onkogenih tipov HPV, vendar vse več dokazov kaže na vlogo sočasnih okužb pri pospeševanju malignosti in napredovanja. Virus Epstein-Barr (EBV) se pogosto nahaja v tkivih materničnega vratu v povezavi s HPV; metapregledi in serije primerov so ta »duet« povezali z višjimi stopnjami displazije in neželenimi molekularnimi značilnostmi. Domneva se, da lahko EBV okrepi signale transformacije HPV, poveča celično odpornost na apoptozo in preoblikuje tumorsko mikrookolje.

Ključni protein latencije EBV, EBNA1, je prisoten v skoraj vseh tumorjih, povezanih z EBV. Ohranja število kopij episomov, uravnava virusne promotorje in je sposoben vplivati na celično transkripcijo genov, s čimer natančno uravnava ekspresijske mreže gostitelja. Zaradi teh lastnosti je EBNA1 verjeten kofaktor pri karcinogenezi in kandidatna tarča za intervencije pri epitelijskih tumorjih, pozitivnih na EBV.

Geni, povezani z nadzorom kakovosti in razgradnjo beljakovin, veljajo za potencialna "vozlišča" takšnega učinka. Derlin1 (DERL1) je komponenta poti ERAD (odstranjevanje napačno zvitih proteinov iz ER), ki ob hiperaktivaciji podpira preživetje stresnih rakavih celic; PSMD10 (gankyrin) je regulatorna podenota proteasoma, za katero je znano, da zavira pot p53/RB in pospešuje proliferacijo. Oba gena sta bila v različnih modelih večkrat opisana kot proonkogena in sta zato zanimiva za preučevanje učinka EBV na celično okolje.

Glede na to nova študija v reviji Genes & Cancer preizkuša, ali lahko EBNA1 neposredno »uglasi« izražanje DERL1 in PSMD10 v celicah raka materničnega vratu (model HeLa) in s tem prispeva k fenotipu preživetja/odpornosti. Avtorji ocenjujejo ravni mRNA ciljnih genov v primerjavi s kontrolami in razpravljajo o nastalem signalnem vzorcu kot možnem molekularnem podpisu EBV med sočasno okužbo s HPV.

Zakaj je to pomembno?

HPV je glavni etiološki dejavnik raka materničnega vratu, vendar so za maligno transformacijo pogosto potrebni dodatni »kofaktorji«. EBV je znan kot onkovirus v epitelijskih in limfoidnih tumorjih ter ga pogosto najdemo v tkivih materničnega vratu skupaj s HPV. Z dokazovanjem, da eden ključnih latentnih proteinov EBV neposredno spreminja izražanje genov, ki sodelujejo pri stresu endoplazemskega retikuluma (DERL1) in regulaciji poti proteasom/p53-RB (gankyrin, PSMD10), naše delo odpira praktično vprašanje: ali lahko EBV poveča odpornost celic materničnega vratu na apoptozo in zdravljenje, zaradi česar je tumor bolj »sposoben preživetja«?

Koga točno se "dotika" EBNA1?

• DERL1 (Derlin1) je membranski protein endoplazemskega retikuluma, ki sodeluje v sistemu za odstranjevanje napačno zvitih proteinov (ERAD); njegova prekomerna ekspresija je povezana z rastjo/migracijo celic in odpornostjo na apoptozo.
• PSMD10 (gankirin) je regulatorna podenota proteasoma 26S; negativno vpliva na p53 in RB1 preko osi MDM2/CDK4, kar podpira proliferacijo in preživetje tumorja.
• ZEB1 je transkripcijski regulator epitelijsko-mezenhimskega prehoda (EMT); povečana ekspresija pogosto spremlja invazijo in odpornost na zdravila.
• CNN3 - aktin-soroden kalponin-3; povezan z migracijo/metastazami pri nekaterih solidnih tumorjih.

Kako brati te podatke brez nepotrebnega pompa

To je in vitro model na eni celični liniji (HeLa), meritve so le na ravni mRNA brez potrditve s proteinskimi testi (Western, imunohistokemija), funkcionalne posledice (proliferacija, invazija, apoptoza) niso bile preizkušene. Primerjave z normalnim cervikalnim epitelijem in z drugimi statusi HPV ni, kar pomeni, da je prenosljivost rezultatov v kliniko omejena. Zaradi tega je jasen "signal" za dva gena še bolj dragocen: opisuje molekularno sled EBNA1, ki jo je vredno preveriti v modelih sočasne okužbe s HPV/EBV, na primarnem materialu in v poskusih na živalih.

Kaj bi to lahko pomenilo v nadaljevanju - praktične posledice in hipoteze

• Biomarkerji sočasne okužbe: Kombinacija profila HPV z izražanjem DERL1/PSMD10 in markerji EBV lahko pomaga pri prepoznavanju podskupin tveganja in napovedovanju odpornosti na zdravljenje.
• Terapevtske vstopne točke: Če EBNA1 dosledno poveča izražanje DERL1/PSMD10, je logično testirati zaviralce poti ER stres/ERAD in modifikatorje osi proteasom/p53-MDM2 v EBV-pozitivnem kontekstu.
• Diagnostična stratifikacija. V kliničnih serijah raka materničnega vratu je smiselno povezati status EBV z izidi zdravljenja in izražanjem DERL1/PSMD10, da bi razumeli, kdo ima dodaten "virusni prispevek" k agresivnosti.

Avtorji priznavajo omejitve – in to je plus

• Ena linija HeLa; brez linijskih panelov HPV pozitivnih/negativnih linij.
• Brez potrditve beljakovin in funkcionalnosti (samo RT-qPCR).
• Študija je asociacijske narave: mehanizem neposredne regulacije promotorjev EBNA1 za te gene ni bil prikazan, prav tako ne odvisnost učinkov od odmerka/časa.
• Validacija kliničnih vzorcev materničnega vratu ni bila opravljena.

Zaključek

Delo lepo dodaja nov gradnik našemu razumevanju možnega sodelovanja med HPV in EBV pri raku materničnega vratu: latentni protein EBNA1 lahko spremeni izražanje genov, ki podpirajo preživetje in proliferacijo tumorskih celic. Klinične posledice so še daleč, vendar se zdi, da sta DERL1 in PSMD10 razumna kandidata za indikatorja in tarčo v kontekstu pozitivnega EBV – pod pogojem, da so rezultati potrjeni na ravni proteina, funkcije in v resničnih tumorskih tkivih.

Vir: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Jedrski antigen 1 virusa Epstein-Barr poveča izražanje Derlin1 in PSMD10 v celicah HeLa. Geni in rak (sprejeto 24. julija 2025; objavljeno 6. avgusta 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242