"Ena molekula namesto dveh": Tongkat Ali izdeluje prototip zdravila proti protinu z dvojnim delovanjem

Znanstveniki so odkrili nekaj redkega za zdravljenje protina: eno samo molekulo, ki hkrati znižuje raven sečne kisline in blaži vnetje sklepov. Raziskovalci niso začeli iz nič – izhodišče je bila naravna sestavina rastline Eurycoma longifolia (znane tudi kot »tongkat ali«). Po fenotipskem presejanju in večkrožni optimizaciji strukture je ekipa sintetizirala 64 derivatov in izpeljala kandidatno številko 32, ki je v predkliničnih modelih pokazala učinkovitost na ravni najboljših zdravil, vendar z ugodnejšim varnostnim profilom. Članek je bil objavljen v reviji Nature Communications 12. avgusta 2025.

Ozadje študije

Ocenjujejo, da je leta 2020 protin po vsem svetu prizadel približno 56 milijonov ljudi; razširjenost in incidenca se v zadnjih desetletjih povečujeta. Bolezen je pogostejša pri moških in starejših ter je tesno povezana s komorbidnostmi presnove.

• Ključna biologija: NLRP3 → IL-1β. Napad sprožijo kristali mononatrijevega urata v sklepu: aktivirajo inflamasom NLRP3, kar vodi do sproščanja IL-1β in močnega nevtrofilnega vnetja. Zato je NLRP3 ena glavnih protivnetnih tarč pri protinu.
• Danes obstajata dve liniji terapije. (1) Dolgoročno znižanje sečne kisline: zaviralci ksantin oksidaze (alopurinol, febuksostat) in urikozuriki (zaviralci URAT1 itd.). (2) Lajšanje napadov: nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), kolhicin, kortikosteroidi (GCS); ACR-2020 priporoča »zdravljenje do cilja« <6 mg/dl. Vendar je pogosto potrebnih več zdravil hkrati.
• Zakaj so urikozuriki pomembni. Večina urata po glomerularni filtraciji se reabsorbira v proksimalnih tubulih – predvsem preko prenašalcev URAT1 in GLUT9; vključeni so tudi OAT4, ABCG2 itd. Blokada teh poti poveča izločanje urata.
• Omejitve obstoječih učinkovin. Urikozuriki lesinurad so imeli od odmerka odvisne neželene učinke na ledvicah; zdravilo je bilo sčasoma umaknjeno s trgov v ZDA (2019) in EU (2020). Pri febuksostatu po opozorilnih znakih v starejših študijah novejša študija FAST ni pokazala povečanja skupne umrljivosti v primerjavi z alopurinolom – razprava o varnostnem profilu se nadaljuje.
• Logika »dveh tarč v eni molekuli«. Idealno bi bilo sredstvo, ki hkrati znižuje urat (prek URAT1/GLUT9/OAT4) in zavira vnetje (prek NLRP3). To bi lahko zmanjšalo polifarmakologijo in interakcije zdravil. Do sedaj so bili takšni »polifarmakološki« kandidati redki.
• Zakaj Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Ta rastlina je znana po svoji raznoliki farmakološki aktivnosti; pri protinu je opisana kot rastlina, ki pri živalih znižuje raven urata in zavira transport urata (URAT1) s posameznimi komponentami – dober vir "naravnih okostij" za načrtovanje.
• Kaj dodaja trenutno delo. Avtorji v Nature Communications (12. avgust 2025) so vzeli β-karbolin-1-propionsko kislino iz E. longifolia in s fenotipskim presejanjem/strukturno optimizacijo ustvarili 64 derivatov. Vodilni kandidat, spojina 32, je pri miših pokazal zmanjšanje sečne kisline (podobno kot febuksostat, boljše kot lesinurad/benzbromaron) in zaviranje vnetja, odvisnega od NLRP3, v modelu akutnega artritisa – torej točno želeni »dvojni mehanizem«.

Kaj so storili?

Avtorji so vzeli β-karbolin-1-propionsko kislino iz E. longifolia in zasnovali vrsto derivatov z "dvojnim" farmakoforom: hkratnim delovanjem na prenašalce sečne kisline v ledvicah (za pospešitev njenega izločanja) in inflamasom NLRP3 (ključni sprožilec vnetja pri protinu). Posledično je spojina 32 postala vodilna: zavira reabsorpcijo urata preko URAT1, GLUT9 in OAT4 (tj. deluje kot močan urikozurik) in hkrati zavira aktivacijo NLRP3, kar zmanjšuje sproščanje IL-1β, glavnega "mediatorja" bolečega napada.

Rezultati v modelih

• V mišjih modelih hiperurikemije je kandidat znižal sečno kislino primerljivo s febuksostatom in bistveno bolje kot lesinurad in benzbromaron; vendar je bila v testih na posameznih tarčah IC₅₀ za URAT1 za »32« polovična vrednost lesinurada (3,81 v primerjavi s 6,88 μM).
• V podganjem modelu akutnega protinastega artritisa je zdravilo zmanjšalo vnetje, ki ga povzroča NLRP3.
• Varnost: negativni testi kardiotoksičnosti hERG, peroralna biološka uporabnost pri podganah ~53 %, toleranca na odmerke nad 1000 mg/kg pri miših in brez poškodb organov pri dolgotrajnem dajanju visokih odmerkov. To je boljše od kontrolnih zdravil, za katera je znano, da imajo problematične profile.

Zakaj je to pomembno?

Današnje zdravljenje protina je običajno razdeljeno na dve smeri:

1. Dolgotrajno zmanjšanje sečne kisline (zaviralci ksantin oksidaze, kot sta alopurinol ali febuksostat, in urikozuriki, kot so zaviralci URAT1).
2. Lajšanje napadov (NSAID, kolhicin, steroidi).

Toda klasična zdravila imajo svoje slabosti: febuksostat in alopurinol imata stranske učinke in sta slaba pri akutnih napadih; lesinurad je imel opozorila o nefrotoksičnosti, zato so ga sčasoma umaknili z nekaterih trgov. Torej je ena sama molekula, ki hkrati odstranjuje urat in blokira vnetno kaskado NLRP3, potencialni način za zmanjšanje polifarmacije, interakcij zdravil in toksičnosti.

Malo konteksta: kaj so ti cilji?

• URAT1/GLUT9/OAT4 so glavne transportne beljakovine, odgovorne za reabsorpcijo sečne kisline v ledvicah; njihova blokada poveča izločanje uratov.
• Inflamasom NLRP3 je znotrajcelično "signalno vozlišče", ki ob izpostavljenosti kristalom mononatrijevega urata sproži vnetno kaskado in sproščanje IL-1β; to je tisto, zaradi česar je napad protina tako silovit.

Omejitve in kaj sledi

Pomembno je poudariti, da so vsi rezultati še vedno predklinični (miši in podgane). Prenašanje in učinkovitost pri ljudeh še nista bili preizkušeni v kliničnih preskušanjih faze I–III, vključno z oceno učinka na ledvice in srčno-žilnih tveganj pri bolnikih s komorbidnostjo, ki je pogosta pri protinu. Kljub temu delo postavlja novo strategijo – racionalno zasnovano polifarmakologijo, ki temelji na naravnih skeletih – in v »portfelj« dodaja obetavnega kandidata za nadaljnji razvoj.

Vir: Nature Communications, 12. avgust 2025: Odkritje večciljnih učinkovin proti protinu iz Eurycoma longifolia Jack s fenotipskim presejanjem in strukturno optimizacijo.