Gensko spremenjene imunske celice kažejo potencial za preprečevanje zavrnitve organov

V reviji Frontiers in Immunology je bila predstavljena preverjena celična terapija, ki lahko "razoroži" visoko imunsko senzibilizirane bolnike pred presaditvijo organov. Znanstveniki so inženirsko oblikovali regulatorne celice T (Treg) s himernim receptorjem protiteles proti HLA (CHAR) – v bistvu z "vabo" proteina HLA-A2, ki vklopi Treg, ko je v stiku z B celicami, ki proizvajajo protitelesa proti HLA-A2. In vitro so ti CHAR-Treg prepoznali in zavirali visokoafinitetno proizvodnjo IgG pri presenzibiliziranih bolnikih, hkrati pa ohranili "identiteto" Treg (FOXP3/HELIOS) in niso ubili ciljnih celic. To ponuja možnost ciljne desenzibilizacije brez popolne imunosupresije.

Ozadje študije

V transplantologiji je glavni »konflikt interesov« protitelesa proti antigenom HLA darovalca. Po transfuzijah, nosečnostih ali prejšnjih presaditvah prejemnik pogosto razvije senzibilizacijo: anti-HLA IgG in spominske B-celice, pripravljene na hitro »razkritje«, že krožijo v krvi. Takšni bolniki so manj združljivi, dlje čakajo na organ in imajo večje tveganje za akutno in kronično zavrnitev protiteles. Standardni protokoli desenzibilizacije (plazmafereza/imunoadsorpcija, visoki odmerki IVIG, rituksimab, zaviralci proteasomov, imlifidaza) delujejo široko in grobo: zmanjšajo celoten nabor protiteles ali celic, vendar ne ciljajo na specifične »nevarne« klone in jih spremljajo toksičnost in tveganje za okužbe.

Imunski sistem ima svojo "zavero" - regulatorne celice T (Treg), ki vzdržujejo toleranco do "tujkov". V zadnjih letih je terapija s Treg postala resnična klinična strategija, vendar je v "privzeti" različici neselektivna: vbrizgane celice ne ločijo, proti kateremu antigenu se reakcija razvija. Zato raziskovalci poskušajo "priviti na tarčo" - opremiti Treg z umetnimi receptorji, ki se sprožijo le, ko naletijo na pravi signal. Tako je nastala ideja o himernih receptorjih (po duhu podobnih tehnologijam CAR), vendar sestavljenih ne na osnovi anti-CD19, temveč iz domen samih molekul HLA, tako da se Treg aktivirajo v bližini celic B, ki proizvajajo ustrezna protitelesa proti HLA.

Ključne zahteve za takšne "ciljno usmerjene" Treg celice so dvojne. Prvič, ostati morajo prave Treg celice (ohranjati FOXP3/HELIOS in supresorske programe), ne da bi pri tem vdrle v efektorski fenotip zaradi močne stimulacije. Drugič, njihovo delovanje mora biti ciljno usmerjeno: natančno zavirati alospecifične B-klone in plazmoblaste, pri čemer minimalno motiti preostali del imunskega sistema, da se ne bi zvišali stroški zdravljenja okužb in tveganje za tumorje. Če bo ta problem rešen, se bo pojavila metoda za mehko, natančno desenzibilizacijo pred presaditvijo in zmanjšanje potrebe po popolni imunosupresiji po njej.

Končno, praktični kontekst: pri nekaterih bolnikih je senzibilizacija usmerjena na enega ali dva »problematična« alela (npr. HLA-A2) in prav ta blokirata dostop do organov. Celična terapija, ki cilja na takšna »ozka grla«, lahko razširi bazen združljivih darovalcev, pospeši presaditev in zmanjša pojavnost zavrnitve protiteles – zlasti pri otrocih in prejemnikih z dolgotrajnim »zgodovinskim« stikom s tujim HLA (večkratne transfuzije, ponavljajoče se presaditve). Zato je dokaz načela za Treg, ki jih inducira anti-HLA, pomemben korak k personalizirani imunomodulaciji v transplantologiji.

Kako je nova celica strukturirana

• Zgradba: zunajcelična domena HLA-A2 + tečaj CD8 + transmembranski CD28 + signalizacijski "tandem" CD28-CD3ζ. Ta receptor se aktivira, ko je na površini celice B protitelo proti HLA-A2.
• Specifičnost: CHAR-Treg se "zaženejo" specifično na celicah anti-A2 B, ne da bi vplivali na druge imunske sisteme.
• Profil Safe Treg: po aktivaciji ne izgubijo linijskih markerjev (FOXP3, HELIOS), tj. ostanejo »zavore« in se ne spremenijo v »plin«.
• Necitotoksično: Za razliko od modificiranih običajnih celic CD4 T z istim receptorjem, CHAR-Treg ne ubije celic anti-A2, ampak zavira njihovo delovanje.

Kaj točno je bilo preverjeno?

• Model bolnika ex vivo: Mononuklearne celice v krvi bolnikov, presenzibiliziranih s HLA-A2, so bile aktivirane s dražljaji (HLA-A2-K562), nato so bile dodane CHAR-Treg in izmerjena je bila sestava IgG (ELISA) in B-celic (spektralna pretočna citometrija, UMAP).
• Rezultat: po 48 urah in 5 dneh se je proizvodnja IgG znatno zmanjšala (pri 2 od 3 vzorcev bolnikov), delež celic B se je na splošno zmanjšal brez očitne "izbire" med podtipi (naivni, spominski, marginalna cona, plazmablasti).
• Avtorjeva interpretacija: Občutljivost testa je mogoče povečati z ELISA, specifičnim za anti-A2, in ločeno oceno razredov IgG; potrebno je testiranje pri večjem številu bolnikov in za druge alele HLA (npr. A24).

Zakaj je to pomembno za presaditev?

Danes ima 20 % primarnih in do 75 % ponovnih prejemnikov že protitelesa proti HLA, kar močno zoži skupino primernih darovalcev in sili k visokim odmerkom imunosupresije. Neselektivni protokoli desenzibilizacije (plazmafereza, "ničelno določanje" B-celic) ne delujejo gladko in so polni zapletov – od okužb do nefro- in nevrotoksičnosti (zlasti pri otrocih). Ciljno usmerjeni Treg-ji, ki delujejo le proti "nevarnim" B-klonom, teoretično omogočajo razširjen dostop do organov in zmanjšano splošno toksičnost po presaditvi.

• Ključne potencialne koristi:
  • Pred presaditvijo: »odstranite« senzibilizacijo na specifični HLA in bolnika naredite primerljivega z nesenzibiliziranim bolnikom.
  • Po presaditvi: zmanjšati odmerke osnovne imunosupresije in tveganja za kronično zavrnitev protiteles.
  • Poleg presaditve: Ta pristop ima potencialne aplikacije pri HCV in celo v primerih splava, kjer mati razvije protitelesa proti očetovemu HLA.

Kaj pravijo sami avtorji in poročila v medijih

Ekipa MUSC (ZDA) delo imenuje »prvi korak k ciljno usmerjeni imunosupresiji: zatiranju natančno tistih celic B, ki ogrožajo presaditev, medtem ko preostali del imunskega sistema ostane pri miru«. Sporočilo poudarja potencial za zmanjšanje stranskih učinkov in »izenačitev pogojev« za tiste, ki jim je presaditev zaradi hude senzibilizacije trenutno skoraj nemogoča.

Kje so meje in kaj sledi?

• To je in vitro/ex vivo dokaz načela na majhnem številu vzorcev bolnikov: o kliničnih učinkih je še prezgodaj govoriti. Potrebni so prvi poskusi na ljudeh, validacija različnih HLA in poglobljena mehanistika (izločeni faktorji, kontaktno odvisna supresija, transkriptomika CHAR-Treg).
• Pomembno je ugotoviti specifičnost in varnost: zagotoviti, da je supresija strogo usmerjena na antigen in ne moti drugih vej imunosti.

Kaj si je treba zapomniti

• Treg celice, izdelane z "vabo" HLA-A2, prepoznajo in zavirajo celice B, ki so nevarne za presaditev.
• In vitro zmanjšajo nastajanje IgG pri senzibiliziranih bolnikih in ohranjajo stabilnost fenotipa Treg brez citotoksičnosti.
• To je ciljno usmerjena alternativa neselektivni desenzibilizaciji, s potencialom za zmanjšanje odmerkov imunosupresije in razširitev dostopa do presaditev. Naslednji korak so klinična preskušanja.

Vir: Valentín-Quiroga J. et al. Himerne človeške regulatorne celice T, inženirsko zasnovane s protitelesi proti HLA receptorjem, zavirajo aloantigensko specifične celice B pri prejemnikih presadkov, ki so bili predhodno senzibilizirani. Frontiers in Immunology, objavljeno 15. avgusta 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385