Hemoglobin deluje kot naravna antioksidativna zaščita za možgane

V reviji Signal Transduction and Targeted Therapy je bil objavljen članek mednarodne ekipe nevroznanstvenikov, ki radikalno širi vlogo hemoglobina (Hb) v možganih. Poleg svoje klasične funkcije prenosa kisika se hemoglobin v astrocitih in dopaminskih nevronih obnaša kot psevdoroperoksidaza – encimu podoben "gasilec" vodikovega peroksida (H₂O₂), enega ključnih gonilnikov oksidativnega stresa. Raziskovalci so pokazali, da povečanje te latentne aktivnosti z molekulo KDS12025 dramatično zmanjša raven H₂O₂, oslabi astrocitno reaktivnost in omejuje nevrodegeneracijo v modelih Alzheimerjeve bolezni, Parkinsonove bolezni in ALS, pa tudi pri staranju in celo revmatoidnem artritisu. To namiguje na novo tarčo zdravil: povečanje antioksidativne "samopomoči" možganov brez motenja prenosa kisika. Članek je bil objavljen 22. avgusta 2025.

Ozadje študije

Hemoglobin tradicionalno velja za "nosilec kisika" v eritrocitih, v zadnjih letih pa so ga našli tudi v možganskih celicah – zlasti v astrocitih in dopaminergičnih nevronih. Glede na to oksidativni stres pridobi poseben pomen: vodikov peroksid (H₂O₂) ima dvojno vlogo – kot univerzalni signalni "sekundarni prenašalec" in, kadar je v presežku, kot toksični dejavnik, ki poškoduje beljakovine, nukleinske kisline in mitohondrije. Presežek H₂O₂ in z njim povezane reaktivne kisikove spojine sodelujejo pri patogenezi nevrodegenerativnih bolezni (Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen, ALS), pa tudi pri starostno povezani disfunkciji in številnih vnetnih stanjih zunaj osrednjega živčnega sistema. Od tod logika iskanja "točkovnih" pristopov k redoks regulaciji, ki ne motijo fiziološke signalizacije H₂O₂.

Ključni celični akterji v možganih so reaktivni astrociti, ki postanejo vir presežka H₂O₂ (vključno prek poti monoaminooksidaze B) pri boleznih in staranju. Takšna astrocitna disregulacija spodbuja astrocitozo, nevroinflamatorno reakcijo in nevronsko smrt, kar ohranja začaran krog. Vendar pa so "široki" antioksidanti pogosto neučinkoviti ali neselektivni: lahko se obnašajo kot prooksidanti in kažejo nestabilne klinične rezultate. Zato so potrebne rešitve, ki ciljajo na specifične celice in subcelične predelke, da bi ublažili patološki presežek H₂O₂, hkrati pa ohranili fiziološko redoks signalizacijo.

Glede na to se pojavlja zanimanje za nenavadno vlogo samega hemoglobina v možganih. Po eni strani njegova razgradnja in sproščanje železa/hema povečujeta oksidativni stres; po drugi strani pa so se nabrali dokazi, da ima Hb psevdoreoksidazno aktivnost, tj. da je sposoben razgraditi H₂O₂ in s tem omejiti poškodbe. Vendar je učinkovitost tega "samozaščitnega" mehanizma v nevronskih in glialnih celicah običajno nizka, molekularne podrobnosti pa dolgo niso bile jasne, kar je omejilo terapevtsko uporabo te poti.

Ideja, na kateri temelji trenutno delo, ni "preplaviti" možgane z zunanjimi antioksidanti, temveč okrepiti endogeni antioksidativni mikrostroj: povečati psevdoperoksidazno funkcijo hemoglobina točno tam, kjer je potrebna - v astrocitih in ranljivih nevronih. Takšna farmakološka prilagoditev teoretično omogoča zmanjšanje presežka H₂O₂, odstranitev reaktivnosti astrocitov in prekinitev začaranega kroga nevrodegeneracije, ne da bi pri tem motili glavno funkcijo Hb - transport plinov.

Ključne ugotovitve

Avtorji so hemoglobin našli ne le v citoplazmi, temveč tudi v mitohondrijih in jedrih hipokampalnih astrocitov ter substance nigra, pa tudi v dopaminskih nevronih. Običajno je ta Hb sposoben razgraditi H₂O₂ in omejiti škodo, ki jo povzroča peroksid. Toda med nevrodegeneracijo in staranjem presežek H₂O₂ "izniči" astrocitni Hb in s tem zapre začarani krog oksidativnega stresa. Ekipa je sintetizirala majhno molekulo KDS12025, ki prehaja skozi krvno-možgansko bariero (BBB), kar poveča aktivnost psevdoroperoksidaze Hb za približno 100-krat in s tem obrne proces: H₂O₂ pade, astrocitoza se umiri, raven Hb se normalizira in nevroni dobijo možnost preživetja - medtem ko prenos kisika s hemoglobinom ni prizadet.

Kako deluje na kemični in celični ravni

Začetni namig je prišel iz testov razgradnje H₂O₂: serija derivatov z amino skupino, ki oddaja elektrone, je povečala aktivnost reakcije, podobne peroksidazi, pri kateri Hb, H₂O₂ in "spodbujevalna" molekula tvorijo stabilen kompleks. Genetsko "utišanje" Hb je odpravilo celoten učinek KDS12025 tako v kulturnih kot živalskih modelih – neposreden dokaz, da je Hb tarča. Pomembna je tudi ugotovitev "lokalizacije": obogatitev Hb v jedrcih astrocitov lahko zaščiti jedro pred oksidativnimi poškodbami – še ena potencialna plast antioksidativne obrambe za možgane.

Kaj so pokazali modeli bolezni

Delo združuje biokemijo, celične poskuse in in vivo pristope pri več patologijah, kjer imajo vodilno vlogo H₂O₂ in reaktivne kisikove spojine. V živalskih modelih so avtorji opazovali:

• Nevrodegeneracija (AD/PD): zmanjšana raven H₂O₂ v astrocitih, oslabljena astrocitoza in ohranitev nevronov na ozadju aktivacije Hb psevdoperoksidaze KDS12025.
• ALS in staranje: Izboljšane motorične sposobnosti in celo podaljšano preživetje pri modelih hude ALS; koristni učinki na staranje možganov.
• Zunaj osrednjega živčevja: znaki učinkovitosti pri revmatoidnem artritisu, kar poudarja skupnost mehanizma oksidativnega stresa v različnih tkivih.
  Ključna točka: učinek se doseže brez motenj funkcije prenosa plinov Hb – ranljivega mesta za vsako »igro« s hemoglobinom.

Zakaj se zdi pristop obetaven

Konvencionalni antioksidanti pogosto "zgrešijo cilj": bodisi delujejo preveč nespecifično bodisi dajejo nestabilne rezultate v klinični praksi. Tukaj je strategija drugačna - ne ujeti prostih radikalov povsod in hkrati, temveč prilagoditi celični antioksidativni mikrostroj na pravem mestu (astrocit) in v pravem kontekstu (presežek H₂O₂) ter tako, da ne vpliva na normalne signalne vloge peroksida. To je natančno poseganje v redoks homeostazo in ne "popolno čiščenje", zato je potencialno združljivo s fiziologijo.

Podrobnosti, na katere morate biti pozorni

• Prepustnost krvno-možganske celice: KDS12025 je zasnovan tako, da doseže možgane in deluje tam, kjer se primarno proizvaja presežek vodikovega peroksida – v reaktivnih astrocitih (vključno s potjo MAO-B).
• Strukturni motiv: Učinkovitost je povezana z amino skupino, ki oddaja elektrone in stabilizira interakcijo Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Dokaz specifičnosti: izklop Hb je izničil učinek molekule – močan argument v prid natančnosti tarče.
• Široka uporaba: od Alzheimerjeve bolezni/PB/ALS do staranja in vnetnih bolezni – kjer disregulacija H₂O₂ teče kot »rdeča nit«.

Omejitve in kaj sledi

Pred nami je predklinična zgodba: da, nabor modelov je impresiven, toda pred preskušanji na ljudeh moramo še vedno opraviti toksikološke, farmakokinetične, dolgoročne varnostne teste in, kar je najpomembneje, razumeti, pri kom in v kateri fazi bolezni bo okrepitev psevdoroksidazne funkcije Hb zagotovila največjo klinično korist. Poleg tega je oksidativni stres le ena plast patogeneze pri nevrodegeneraciji; verjetno je logično, da KDS12025 obravnavamo v kombinacijah (na primer s pristopi proti amiloidu/sinukleinu ali proti MAO-B). Nenazadnje je pretvorba učinka "100x in vitro" v trajnostno klinično korist ločena naloga odmerjanja, dajanja in odzivnih biomarkerjev (vključno z MR spektroskopijo, redoks metaboliti itd.).

Kaj se lahko to dolgoročno spremeni?

Če bo koncept potrjen pri ljudeh, se bo pojavil nov razred redoks modulatorjev, ki ne bodo "zavirali" vse radikalne kemije, temveč bodo nežno okrepili zaščitno vlogo Hb v pravih celicah. To bi lahko razširilo nabor orodij za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni, upočasnilo napredovanje ALS in ponudilo tudi možnosti za starostno povezana in vnetna stanja, kjer se o vlogi H₂O₂ že dolgo razpravlja. Avtorji so v bistvu predlagali novo tarčo in novo načelo: "naučiti" dobro znano beljakovino, da deluje nekoliko drugače - v korist nevronov.

Vir: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina in sod. Hemoglobin kot psevdoreoksidaza in tarča zdravil za bolezni, povezane z oksidativnim stresom. Signal Transduction and Targeted Therapy (Nature Portfolio), objavljeno 22. avgusta 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w