"Krvna starost" v primerjavi z rakom črevesja: Epigenetska ura napoveduje tveganje pri ženskah po menopavzi

Raziskovalci so pokazali, da je epigenetska starost – starost, izračunana iz metilacije DNK v belih krvničkah – povezana s prihodnjim tveganjem za kolorektalni rak (CRC). Pri ženskah po menopavzi sta "starejša" kri in pospešeno staranje po epigenetski uri napovedovala večjo verjetnost za razvoj CRC po letih opazovanja. Hkrati je zdrava prehrana zgladila povečano tveganje, prenašanje zgodnje odstranitve obeh jajčnikov (predmenopavzalna ooforektomija) na ozadju pospešenega epigenetskega staranja pa je bilo, nasprotno, spremljano z opaznim povečanjem tveganja. Avtorji menijo, da lahko preddiagnostični (pred odkritjem raka) označevalci biološkega staranja pomagajo pri natančnejši izbiri žensk za presejanje.

Ozadje študije

Rak debelega črevesa in danke je običajno tumor, povezan s starostjo: približno 90 % novih primerov se pojavi po 50. letu starosti. Toda »leta potnega lista« so slaba razlaga, zakaj se bolezen pri vrstnikih razvije tako različno: dejanska, biološka starost odraža nakopičene vplive okolja in navad (debelost, aktivnost, prehrana), ki preoblikujejo epigenom – predvsem vzorec metilacije DNK. Od tod zanimanje za epigenetsko uro (DNAm-starost): v mnogih tkivih je skladna s kronološko starostjo in zajema vpliv življenjskega sloga na molekularne funkcije skozi čas.

Hkrati se signali DNAm v tumorskem tkivu obnašajo paradoksalno: zaradi »pomlajevanja« klona (širitve bazena matičnih/progenitorskih celic) ura v samem tumorju pogosto kaže »najmlajšo« starost, zaradi česar so šibki napovedovalci tveganja. Bolj logično je iskati prognostični marker pred diagnozo in v krvi: levkociti so dostopno tkivo, kjer lahko epigenetska ura beleži sistemske mehanizme karcinogeneze prek imunskih in presnovnih vezij krvi ter kumulativnih učinkov življenjskega sloga.

Da bi zmanjšali šum zaradi rasnih razlik v staranju epigenoma in heterogenosti vzorca, smo se osredotočili na bele ženske po menopavzi iz prospektivne kohorte WHI in validacijskega vzorca EPIC-Italy, pri čemer smo starost DNK pred diagnozo merili z uporabo treh uveljavljenih časovnih intervalov (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Ta zasnova nam omogoča, da ocenimo, ali pospešeno epigenetsko staranje napoveduje prihodnje tveganje za kolorektalni rak in ali se ta povezava spreminja glede na spremenljive dejavnike, kot so kakovost prehrane, aktivnost, antropometrija in reproduktivni posegi, kot je premenopavzalna bilateralna ooforektomija.

Motivacija je praktična: če »krvna starost« resnično zajame ranljivost za kolorektalni rak in če zdrava prehrana ublaži njeno povezavo, se lahko tak označevalec vključi v personalizirane presejalne poti – koga prej poklicati na kolonoskopijo in pogosteje spremljati. Hkrati primerjava krvi s kompleti za tkivne preiskave (TCGA, GEO) pojasni, zakaj se napoved na podlagi tumorskega tkiva izkaže za »mlajšo« in slabše napoveduje tveganje, medtem ko je preddiagnostična kri bolj informativna za preprečevanje.

Kako je bilo izvedeno?

Delo temelji na podatkih iz WHI, velike prospektivne kohorte žensk po menopavzi v Združenih državah Amerike. Baza podatkov je vključevala 955 belopoltih udeleženk brez raka na začetku; v povprečju 17 let spremljanja jih je 29 razvilo primarni kolorektalni rak. Epigenetska starost je bila ocenjena z uporabo treh priznanih "ur" - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - v DNK perifernih krvnih levkocitov, odvzetih veliko pred diagnozo. Rezultati so bili potrjeni v neodvisni kohorti EPIC-Italy (79 primerov kolorektalnega raka in 340 kontrol) in primerjani s podatki o tkivih iz TCGA in GEO, kjer je bila metilacija analizirana v tumorju in sosednjem normalnem tkivu. Modeli so upoštevali znane dejavnike tveganja (ITM, obseg, prehrana, alkohol, kajenje, aktivnost) in sestavo levkocitov za "uro".

Glavna stvar je v številkah

Avtorji so neposredno preverili: če je epigenetska starost starejša od starosti potnega lista (pospešek), kaj se zgodi s tveganjem za kolorektalni rak v naslednjih letih?

• Za vsako »+1 leto« epigenetske starosti se je tveganje za prihodnji kolorektalni rak povečalo za približno +10 %. Pri analizi po »desetletjih« je bil učinek še bolj dramatičen: +10 let starosti DNK je ustrezalo ~4-kratnemu povečanju tveganja.
• Ko je bilo pospešeno/upočasnjeno staranje izraženo v kategorijah (ACC - pospešeno v primerjavi z DCC - upočasnjeno), so imele ženske s pospešenim staranjem krajši čas do raka in tveganje približno 5-10-krat večje kot ženske z upočasnjenim staranjem.
• Spremenljivi dejavniki niso le »ozadje«: pri ženskah z zdravo prehrano ni bilo povečanega tveganja pri »pospešenem staranju« v primerjavi s »počasnim staranjem«. Zgodnja bilateralna ooforektomija v kombinaciji s pospešenim staranjem je bila povezana z bistveno večjim tveganjem za kolorektalni rak.

Zakaj je to pomembno?

Kronični rak je tumor, povezan s starostjo, vendar je starost, ki jo določa potni list, slaba razlaga, zakaj imata dva vrstnika različno tveganje. Epigenetska "ura" beleži biološke sledi okolja in navad – od prekomerne teže do aktivnosti – in zato lahko postane biomarker pred presejanjem, zlasti če je kombinirana z vprašalnikom o življenjskem slogu. Ključnega pomena je tudi, da tkivna ura v samem tumorju paradoksalno daje "mlajšo" starost zaradi "pomlajevanja" rakavih celic (širjenje matičnih/progenitorskih celic), zato je za prognozo primernejša kri pred diagnozo.

Podrobnosti, vredne podrobnejšega ogleda

V poglavju o povezavah »ure« z običajnimi dejavniki tveganja so avtorji ugotovili pričakovane trende: višji kot je ITM in razmerje med obsegom pasu in bokov, »starejša« je bila ura, telesna aktivnost pa je bila povezana z manjšim pospeškom (približno minus »eno leto« po AgeAccelDiff). Nekateri vedenjski signali so bili dvoumni in odvisni od tega, ali smo opazovali celoten vzorec ali le ženske, ki so pozneje razvile kolorektalni karcinom (npr. zaradi alkohola in kajenja). To poudarja, da je »ura« kumulativni odtis številnih vplivov in ne linija ene same navade.

Kaj bi to lahko pomenilo v praksi

Ideja je preprosta: oceniti »starost krvi« leta pred morebitno boleznijo in okrepiti preventivo ravno tam, kjer je pospešeno staranje najbolj izrazito.

• Za koga je to še posebej pomembno: ženske, starejše od 50 let, z dejavniki tveganja za kolorektalni rak (debelost, nizka aktivnost, visok WHR), pa tudi ženske po premenopavzalni bilateralni ooforektomiji.
• Kako ravnati modro: povečati presejalne preglede in intervencije v življenjskem slogu v skupini s pospešenim epigenetskim staranjem, s poudarkom na kakovostni prehrani – v študiji je prav to nevtraliziralo dodatno tveganje.
• Kje so meje metode: danes je to znanstveno orodje, ne rutinska analiza; poleg običajnih napovednih dejavnikov (družinska anamneza, polipi, test okultne krvi v blatu, kolonoskopija) so potrebni še standardi, pragovi in ocena klinične koristi.

Prednosti in omejitve

To je prospektivna zasnova s preddiagnostično krvjo in validacijo v neodvisni kohorti; avtorji so dodatno primerjali podatke o krvi in tkivu. Vendar je število primerov v glavnem vzorcu majhno (n=29), celotna glavna kohorta pa so bile bele ženske po menopavzi, kar omejuje prenosljivost. Sklepi podskupin glede na kombinacije življenjskega sloga so lahko nestabilni zaradi majhnega števila; validacijski nabori so imeli malo spremenljivk, platforme metilacije pa so se razlikovale (450.000 v primerjavi z EPIC) – čeprav so avtorji preverili, da to ni prekinilo ocene "ure". Nenazadnje epigenetska ura še ni vzročni dejavnik, temveč označevalec tveganja.

Kaj sledi?

Ekipa predlaga ustvarjanje "kolonične" epigenetske ure, ki upošteva mikrobiom in prehrano, ter preverja, ali intervencije v življenjskem slogu zmanjšujejo epigenetski pospešek in dejansko tveganje za kolorektalni rak. Če bi bilo mogoče standardizirati algoritme in pragove, bi lahko "krvno starost" vključili v personalizirane presejalne poti: kdo bi moral imeti kolonoskopijo prej, kdo bi moral biti pogosteje spremljan in kdo potrebuje osnovne teste.

Kratek opomnik iz članka

• Kaj sta AgeAccelDiff in IEAA?
  AgeAccelDiff pomeni, »koliko je ura pred starostjo potnega lista«; IEAA pomeni »intrinzično« pospeševanje staranja (preostanek »ure« po upoštevanju sestave krvnih celic). Oba kazalnika sta bila uporabljena kot neprekinjena in binarna metrika.
• Katera "ura" je bila šteta?
  Klasični Horvath, Hannum in Levine (PhenoAge) - dobro se ujemajo s starostjo potnega lista v različnih tkivih in so občutljivi na vsoto genetskih in vedenjskih učinkov.
• Za koliko se je tveganje povečalo?
  ~+10 % za vsako »dodatno« epigenetsko leto, ~×4 za vsakih »+10 let«; ACC (pospešek) v primerjavi z DCC (upočasnitev) - približno ×5–10. To so ocene znotraj preučevanih vzorcev; za prakso jih je treba potrditi v večjih študijah.

Vir: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetska starost in fenotipi pospešenega staranja: tumorski biomarker za napovedovanje kolorektalnega raka. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276