Manija in depresija "označujeta" možgane drugače: dvoletno spremljanje z magnetno resonanco pri bipolarni motnji

Ponavljajoče se epizode bipolarne motnje puščajo različne sledi v možganski strukturi – in to je vidno že po dveh letih. Nemški raziskovalci iz konzorcija FOR2107 so spremljali 124 udeležencev (62 bolnikov z bipolarno motnjo in 62 zdravih kontrolnih oseb) in pokazali, da se med ponavljajočimi se depresivnimi epizodami volumen sive snovi v desnem zunanjem delu malih možganov poveča, medtem ko se pri bolnikih brez recidivov v istem obdobju precej zmanjša. Dlje ko je bolnik v preteklosti preživel v maniji, bolj izrazito je zmanjšanje volumna med poznejšo remisijo. Avtorji to razlagajo kot dinamiko "vnetje → obnova/proizvodnja glije → nato prekomerno obrezovanje sinaps" – in tako uskladijo različne rezultate prejšnjih študij. Študija je bila objavljena v reviji Neuropsychopharmacology.

Ozadje

Bipolarna motnja (BM) je ciklična bolezen s ponavljajočimi se epizodami manije/hipomanije in depresije. V zadnjih dveh desetletjih je nevrološko slikanje večkrat pokazalo, da je bolezen povezana s strukturnimi in funkcionalnimi spremembami v omrežjih čustvene regulacije (prefrontalni korteks, cingularni korteks, amigdala, talamus). Vendar pa slika sive snovi ostaja protislovna: v nekaterih študijah ugotavljajo zmanjšanje volumna, v drugih pa povečanje ali "ničelne" razlike. Za to obstajajo tako metodološki kot biološki razlogi.

Prvič, večina zgodnjih študij je bila presečnih: ena sama slika na »naključni« točki v trajektoriji. Toda možgani pri bipolarni motnji so dinamični: epizode in remisije spremljajo valovite spremembe, od vnetnega otekanja in aktivacije glije do poznejšega sinaptičnega obrezovanja in ponovnega ožičenja. Drugič, rezultati »zabrišejo« heterogenost: različne faze (manija proti depresiji), trajanje bolezni, breme epizod, komorbidne motnje, farmakoterapijo in celo razlike med skenerji/protokoli. Tako je lahko ista regija v dveh različnih vzorcih videti »večja« ali »manjša«, odvisno od tega, kdaj in pri kom merimo.

Tretji pomemben dejavnik je nevroinflamatorno delovanje. Nizki vnetni markerji (npr. hsCRP) in mikroglialna aktivnost so pri nekaterih bolnikih povezani s fazami in resnostjo bipolarne motnje. To kaže na model nevroprogresije: vsaka epizoda pusti kumulativno sled (vnetje → glialni odziv → preoblikovanje omrežja) in prav pogostost/polarnost epizod lahko pojasni različne strukturne ugotovitve.

Glede na zanimanje za kortikalno-limbične vezi se mali možgani postopoma vračajo. Sodelujejo ne le pri motoričnih sposobnostih, temveč tudi pri kognitivno-afektivni regulaciji (cerebelarno-prefrontalne zanke). V študijah razpoloženja so bile spremembe v malih možganih opisane fragmentarno, brez upoštevanja faze in zgodovine epizod, zato je njihova vloga ostala podcenjena.

Od tod logika trenutnih longitudinalnih študij: premik od »rezin in rezin« k trajektorijam s ponavljajočimi se MRI slikanji v 1–3 letih; skrbno ločevanje bolnikov glede na prisotnost recidivov in njihovo polarnost med obiski; upoštevanje zgodovinskega »bremena« (koliko časa je bilo v preteklosti preživetega v maniji/depresiji); dodajanje vnetnih markerjev in usklajevanje podatkov med centri. Ta zasnova nam omogoča, da vidimo, kako natančno epizode »zaznamujejo« možgane skozi čas in zakaj lahko manija in depresija pustita različne strukturne odtise.

Kaj so storili?

• V raziskavo je bilo vključenih 124 oseb, starih od 20 do 62 let (1:1 - bolniki z bipolarno motnjo in zdravi kontrolni subjekti), opravljenih sta bila dva 3-T MRI obiska z razmikom ~2,2 leta; uporabljena je bila morfometrija na osnovi vokselov (SPM12/CAT12) in harmonizacija podatkov ComBat.
• Bolniki z bipolarno motnjo so bili razdeljeni v skupine z recidivom (vsaj ena epizoda, manična ali depresivna, je bila opažena v dvoletnem intervalu) in brez recidiva ter primerjani s kontrolno skupino.
• Poleg tega smo dinamiko sive snovi povezali s klinično anamnezo epizod pred izhodiščno točko, kot tudi z izhodiščno ravnjo hsCRP kot označevalcem blagega vnetja. Nadzorovali smo zdravila, komorbidnosti, hospitalizacije, spremembe v lestvici simptomov in delovanja.

Glavni signal je bil lokaliziran v desnem zunanjem delu malih možganov. Avtorji predlagajo, da se trajektorija obravnava v obliki črke U: med/kmalu po depresiji - povečanje sive snovi (možna glialna reakcija in edem na ozadju vnetja), v stabilni remisiji - zmanjšanje (verjetno obrezovanje sinaps in "prestrukturiranje" omrežja), pretekle manične epizode pa so "nastavile" strmejši upad.

Ključne ugotovitve v številkah in dejstvih

• Depresivni recidivi ↔ povečanje GMV: več depresivnih epizod na interval - večje povečanje sive snovi v desnem zunanjem malem mozgu.
• Brez recidivov ↔ upad GMV: pri bolnikih, ki so bili dve leti brez epizod, se je volumen v tej regiji bolj zmanjšal, če so pred vključitvijo dlje časa doživljali manijo (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Vnetni prstni odtis: Višji hsCRP na začetku je napovedoval večji porast GMV v malem mozgu pri bolnikih z BD (β = 0,35; p = 0,043), kar je skladno s hipotezo o vlogi nevroinflamacije.
• Ni artefakt zdravljenja in resnosti: povezav niso pojasnili s hospitalizacijami, zdravili/obremenitvijo z zdravili, dinamiko simptomov (HAM-D, YMRS), GAF, ITM, družinskim tveganjem in psihiatričnimi komorbiditetami.
• Razlog je bolj v epizodah kot v »anatomiji začetka«: med skupinama na začetku in koncu ni bilo presečnih razlik v GMV – pomembna je trajektorija med T1 in T2.

Zakaj je to pomembno? Literatura o bipolarni motnji kaže na povečanje, zmanjšanje in »ničelno« število izvidov sive možganovine, odvisno od faze MRI preiskave. Trenutno delo kaže, da polarnost (manija proti depresiji), čas od zadnje epizode in vnetno ozadje določajo različne smeri strukturnih sprememb. To krepi koncept nevroprogresije pri bipolarni motnji: epizode puščajo kumulativne, a potencialno reverzibilne odtise, zlasti v malem mozgu, središču, ki je vključeno ne le v motorično funkcijo, temveč tudi v regulacijo čustev/kognitivnih sposobnosti.

Kaj se lahko s tem spremeni v praksi?

• Spremljanje vzdolž poti, ne na »rezini«: pri bolnikih s pogostimi depresivnimi recidivi in/ali visokim hsCRP je smiselno spremljati dinamiko in ne le enkratnih kazalnikov MRI.
• Strategija proti recidivom je prednostna naloga: preprečevanje depresivnih in maničnih epizod lahko omeji neugodno "nihanje" sive snovi. (To je klinična logika, ki zahteva neposredno testiranje.)
• Sledilnik vnetja: hsCRP lahko postane preprost stratifikacijski označevalec tveganja za "strukturno reaktivnost" - kandidat za personaliziran nadzor.

Kako se to ujema z biologijo motnje?

• Med depresijo sta verjetna aktivacija glije in "edematozno" povečanje volumna (stroški energije in imunskega sistema za vzdrževanje omrežja).
• V remisiji "prestrukturiranje" in povečano sinaptično obrezovanje vodita do zmanjšanja volumna, zlasti če je bila v preteklosti dolgotrajna manija.
• Ta vzorec v obliki črke U pomaga razložiti, zakaj so prejšnje študije dale nasprotujoče si rezultate: vse je odvisno od tega, kdaj vzdolž krivulje je bila slika posneta.

Omejitve

• Velikost vzorca je zmerna (n=124), dva centra; učinek je lokalen (desni zunanji mali možgani), posplošitev na druge regije in populacije zahteva potrditev.
• To so povezave, ne vzročni dokazi; čeprav so učinki zdravljenja in resnosti skrbno nadzorovani, osnovnih dejavnikov ni mogoče popolnoma izključiti.
• Funkcionalne posledice sprememb v malem mozgu (kako vplivajo na simptome/vedenje) niso bile preučene – to je naloga za prihodnje valove opazovanja.

Kam naprej

• Povežite anatomijo s funkcijo: dodajte kognitivne in afektivne teste/paradigme nevroslikovnega slikanja, ki ocenjujejo cerebelarno-prefrontalna vezja.
• Daljša serija MRI: tri ali več časovnih točk za podrobnejši zajem "grbe" in "doline" U-trajektorije.
• Vnetna biologija: razširiti nabor markerjev (citokini, krvni transkriptomi), primerjati z dinamiko volumna in pogostosti recidivov.

Zaključek

Pri bipolarni motnji možgani po depresiji in maniji strukturno "dihajo" drugače: depresije so povezane z začasnim povečanjem sive snovi v malih možganih (verjetno zaradi vnetnega odziva), dolgotrajna predhodna manija pa z njenim zmanjšanjem med remisijo; ključ do interpretacije je pogled na trajektorijo, ne na en sam posnetek.

Vir: Thomas-Odenthal F. et al. Različen vpliv ponavljanja manične in depresivne epizode na vzdolžne spremembe volumna sive snovi pri bipolarni motnji. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x