Naringin: Kaj pričakovati od citrusov za srce in krvni tlak

Naringin, glavni flavonoid v grenivki in mandarini, se že dolgo pojavlja v pogovorih o »koristi citrusov«. Toda za splošnima besedama »antioksidant« in »protivnetno« se skriva le malo posebnosti: ali vpliva na endotelij (notranjo oblogo krvnih žil), ali je sposoben zaščititi srce med ishemijo in reperfuzijo ter ali obstajajo dokazi pri ljudeh, ne le in vitro in pri miših? Ekipa raziskovalcev je izvedla sistematični pregled v skladu s standardom PRISMA in zbrala vse, kar je znanega o kardiovaskularnih učinkih naringina za obdobje 2000–2025. Rezultat je vključeval 62 študij: 28 celičnih, 29 na živalih in 5 kliničnih na ljudeh. Zaključek: slika govori v prid vaskularno-kardioprotektivnemu delovanju, vendar so za klinične namene potrebna večja in »čistejša« preskušanja.

Ozadje študije

Kardiovaskularne bolezni se začnejo že dolgo pred srčnim infarktom, z endotelijsko disfunkcijo, ko notranja obloga krvnih žil izgubi sposobnost proizvajanja in zadrževanja dušikovega oksida (NO), se poveča oksidativni stres in vnetje, bele krvničke pa se lažje "prilepijo" na arterijsko steno. Ta zgodnja razgradnja je eden ključnih napovedovalcev ateroskleroze in togosti žil, zato se vsa hranila, ki lahko zmanjšajo vnetje, ugasnejo reaktivne kisikove vrste in podpirajo signal NO, štejejo za potencialne žilne "dodatke" k življenjskemu slogu in terapiji.

Glede na to je logično, da smo pozorni na citrusne flavanone – predvsem na naringin, glavni glikozid grenivke/grenkih pomaranč. V telesu se pretvori v naringenin in v predkliničnih modelih kaže antioksidativne, protivnetne in vazoprotektivne učinke: od zaviranja kaskade NF-κB in NADPH oksidaz do aktivacije Nrf2 in vzdrževanja eNOS/NO. Toda v kolikšni meri se ti mehanizmi prevedejo v klinično korist pri ljudeh, je odprto vprašanje in zahteva sistematizacijo različnih študij.

Omejujoč dejavnik je nizka peroralna biološka uporabnost naringina: je slabo topen, slabo prehaja skozi črevesno pregrado in se v veliki meri presnovi med "prvim prehodom", tako da je tipična biološka uporabnost ocenjena na <5 %. Od tod zanimanje za izboljšane oblike dajanja (nanokapsule, kompleksi s ciklodekstrini itd.) in za izbiro ciljnih skupin, kjer bo učinek bolj opazen.

Končno, biologija citrusov naleti na praktično »mino«: grenivka (in sorodni agrumi) lahko zavirajo črevesni CYP3A4 in spremenijo izpostavljenost številnim zdravilom (statini, zaviralci kalcijevih kanalčkov itd.). Zato je pri razpravi o naringinu kot prehranski sestavini ali dopolnilu pomembno upoštevati interakcije zdravil, da se potencialna korist za žile ne spremeni v farmakološka tveganja. Glede na to nov sistematični pregled v reviji Nutrients poskuša trezno pretehtati predklinične in majhne klinične študije, da bi razumeli, kje ima naringin realen terapevtski potencial in kje so meje dokazov.

Kako so iskali in kaj so vključili

Avtorji so pregledali baze podatkov PubMed, Scopus, Web of Science in EMBASE, izključili podvojene in nepomembne vsebine ter nato ocenili tveganje pristranskosti za vsako vrsto članka. V končnem drevesu PRISMA: od 2884 zapisov je bilo po odstranitvi podvojenih vsebin 165 vključenih v analizo celotnega besedila, 62 pa v pregled.

• Celični modeli (n=28): endotelijske celice, kardiomiociti, gladkomišične celice žil.
• Živali (n=29): ateroskleroza, hipertenzija, sladkorna bolezen/dislipidemija, ishemija-reperfuzija.
• Ljudje (n=5): napitki/kapsule naringina ali flavonoidi grenivke, 4–24 tednov.

Glavna stvar v enem odstavku

V vseh treh »modelnih svetovih« – celicah, živalih in ljudeh – je naringin pokazal antioksidativne, protivnetne in vazoprotektivne učinke. Pri živalih je izboljšal endotelijsko odvisno vazorelaksacijo, zmanjšal velikost infarkta in ohranil srčno kontraktilnost. Majhne študije na ljudeh so pokazale izboljšan lipidni profil, zmanjšano togost arterij in povečan adiponektin; učinki na krvni tlak in pretočno odvisno dilatacijo pa so bili nedosledni.

Kaj se dogaja na celični ravni

V endoteliju naringin zavira vnetno kaskado NF-κB in zmanjšuje izražanje "lepljivih" molekul (VCAM-1/ICAM-1/selektinov), s čimer preprečuje adhezijo levkocitov na žilno steno. Zmanjšuje aktivnost virov superoksidnih anionov (NADPH oksidaza) in s tem ohranja dušikov oksid (NO), glavni vazodilatacijski mediator. Vzporedno se aktivirajo poti preživetja (PI3K/Akt) in zavirajo signali celične smrti (apoptoza/feroptoza/prekomerna avtofagija). Rezultat je sposoben za življenje, miren endotelij in manj reaktivne gladkomišične celice.

• Antioksidant: neposredni lovilec ROS/RNS + aktivacija Nrf2 → povečanje zaščitnih encimov (katalaza, SOD, GPx).
• Protivnetno: zaviranje IKK→NF-κB→citokinov (TNF-α, IL-6), ↓MMP-9.
• Učinek NO: ↑eNOS (preko Akt fosforilacije) in ↓uničenje NO (manj superoksida).
• Antiremodeliranje: učinek na RAS (↓AT1R/ACE, premik ravnovesja proti ACE2), ↑KATP v kardiomiocitih.

Kaj kažejo živalski modeli

Pri podganah in kuncih je slika bolj stabilna in živa kot pri ljudeh:

• Ateroskleroza/dislipidemija: manj oksidativnega stresa v aorti, zaščita endotelija in manjše kopičenje/napredovanje plakov; lokalno zmanjšana LOX-1 in NADPH oksidaza.
• Hipertenzija/hipertrofija: tlak je normaliziran (model L-NAME), manj hipertrofije in fibroze levega prekata, boljša endotelijsko odvisna relaksacija tudi z zaviranim NO.
• Ishemija-reperfuzija: manjši infarkt, nižji CK-MB/LDH/troponin, boljši EF in skrajšanje frakcije; ključ - PI3K/Akt, cGAS-STING, Nrf2/GPx4.

Kaj vidimo v ljudeh (številke z zadržki)

Samo pet majhnih randomiziranih kontroliranih študij/navzkrižnih študij – torej je "signal" skromen, vendar je prisoten:

• Lipidi/telesna teža/adiponektin: kapsule 450 mg/dan 90 dni → ↓skupni in LDL-holesterol (~−25 % oziroma ~−100 mg/dl), zmerno ↓ITM; ↑adiponektin.
• Arterijska togost: 340 ml/dan grenivkinega soka (~210 mg naringin glikozidov) 6 mesecev pri ženskah po menopavzi → ↓hitrost pulznega vala (centralna togost); FMD nespremenjena.
• Obseg pasu/krvni tlak pri prekomerni telesni teži: 1,5 grenivke/dan 6 tednov → ↓obseg pasu in sistolični krvni tlak; teža − majhna.
• Negativni/nevtralni rezultati: 500 mg/dan 4–8 tednov ni izboljšalo lipidov pri odraslih z zmerno hiperholesterolemijo – verjetno nezadosten odmerek/trajanje in nizka biološka uporabnost.

Zakaj se učinek pri ljudeh lahko "izgubi"

Naringin ima težavo: nizko peroralno biološko uporabnost (<5 %) zaradi topnosti, prepustnosti in presnove v črevesju/jetrih. Od tod zanimanje za liposome, nanoemulzije, mikele itd., ki v predkliničnih študijah povečajo njegovo "vidnost" za telo. Poleg tega na pretvorbo naringina v aktivni naringenin vplivajo tudi interindividualne razlike v mikrobioti.

• Rešitve na obzorju: izboljšane oblike dajanja; izbira odmerka za približanje izpostavljenosti »živalim«; ciljne skupine (po mikrobiomu/genetiki).

Mehanizmi: "veliko ciljev - en rezultat"

Avtorji zožijo akcijski zemljevid (glej diagram v članku) na več stebrov: os Nrf2-antioksidant, zaviranje NF-κB, reševanje NO-signala (eNOS/Akt), modulacija RAAS (↓AT1R/ACE, ↔ACE2), antiapoptoza/antiferoptoza/antiavtofagija-stres ter presnovna blokada AMPK/PPARγ (manjša lipotoksičnost). Skupaj to ščiti endotelij in miokard ter zmanjšuje žilno "togost".

Praktični pomen

Na splošno se zdi, da je naringin obetaven nutracevtik/prehranski adjuvant za preprečevanje žilne disfunkcije in blaženje ishemične poškodbe srca. V kliničnih študijah niso poročali o neželenih učinkih, vendar se je treba zavedati medsebojnega delovanja grenivke z drugimi zdravili (zaviranje CYP3A4 itd.) in se izogibati samozdravljenju pri jemanju statinov/zaviralcev kalcijevih kanalčkov itd.

• Koga še posebej zanima: ljudi z dislipidemijo, metabolnim sindromom, povečano arterijsko togostjo;
• Kaj realno pričakovati zdaj: Izboljšanje lipidov in označevalcev vnetja/okorelosti z rednim uživanjem naravnih virov ali kapsul (če se o tem pogovorite z zdravnikom).
• Kar še ne vemo, je, ali naringin zmanjšuje število trdega izida (srčni infarkti/možganske kapi/umrljivost). Potrebne so obsežne randomizirane kontrolirane študije (RCT) in "pametni" sistemi za dajanje zdravil.

Omejitve ogleda

Večina močnih učinkov je predkliničnih. Študije na ljudeh so majhne, heterogene glede odmerka/formulacije/trajanja, biološka uporabnost pa je pri klasičnih oblikah nizka. Od tod previden optimizem in poziv k obsežnim preskušanjem z žilnim/srčnim slikanjem in dolgoročnim spremljanjem.

Zaključek

• Naringin je večciljni zaščitnik endotelija in miokarda: zavira oksidativni stres in vnetje, ohranja NO, moti RAAS in zavira celično smrt.
• V predkliničnih študijah deluje odlično; ljudje opažajo presnovne in žilne izboljšave, vendar klinika potrebuje večje randomizirane kontrolirane študije in oblike z boljšo biološko uporabnostjo.

Vir: Adams JA, Uryash A, Mijares A, Eltit JM, Lopez JR Endotelijski in kardiovaskularni učinki naringina: sistematični pregled. Nutrients 2025;17(16):2658. Odprt dostop. https://doi.org/10.3390/nu17162658