Niti ena diagnoza: Kako bolezni srednjih let spreminjajo tveganje za raka - 20-letno spremljanje 129.000 ljudi

Onkološka tveganja pri ljudeh srednjih let in starejših ne oblikujejo le genetika in življenjski slog (kajenje, prehrana, aktivnost), temveč tudi »ozadje« kroničnih bolezni. V starosti 55–70 let ima večina ljudi že komorbidnosti – srčno-žilne, presnovne, dihalne, jetrne in prebavne bolezni. Biološko to niso nevtralna stanja: sistemsko vnetje, hormonski in presnovni premiki, oksidativni stres, spremembe imunskega odziva in tkivnega mikrookolja lahko tako pospešijo karcinogenezo kot – paradoksalno – zmanjšajo tveganje za posamezne tumorje z vedenjskimi dejavniki ali diagnostičnimi značilnostmi.

Kratek

Avtorji so analizirali podatke znanega ameriškega presejalnega projekta PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial). Vzorec je vključeval 128.999 ljudi, starih od 55 do 74 let, brez raka v anamnezi. Mediana spremljanja je bila 20 let. Študija je bila objavljena v reviji JAMA Network Open.

• Sočasne bolezni v srednjih letih so povezane s tveganjem za raka – vendar različno za različne vrste raka.
• Na splošno je pri "kakršnih koli" tumorjih tveganje večje pri pljučnih boleznih in boleznih srca in ožilja.
• Pri pregledu specifičnih lokacij postanejo povezave veliko močnejše: od petkratnega povečanja tveganja za raka jeter pri hepatitisu/cirozi do zmanjšanega tveganja za številne tumorje ob ozadju presnovnih motenj.
• Tudi po onkološki diagnozi je prisotnost kroničnih bolezni povezana z višjo umrljivostjo zaradi raka.

Kar je bilo znano do zdaj

• Presnovne motnje (debelost, sladkorna bolezen tipa 2, nealkoholna zamaščenost jeter) so povezane z večjim tveganjem za številne solidne tumorje - jeter, endometrija, debelega črevesa, ledvic, trebušne slinavke. Na mehanistični ravni so vpleteni hiperinzulinemija/IGF-1, adipokini, kronično vnetje in steatohepatitis.
• Kronične bolezni jeter (hepatitis B/C, ciroza katere koli etiologije) so eden najmočnejših znanih dejavnikov tveganja za hepatocelularni karcinom.
• Bolezni dihal (KOPB, kronični bronhitis, emfizem) so povezane z rakom pljuč in verjetno z nekaterimi zunajpljučnimi tumorji prek skupnih vnetnih poti in kajenja.
• Srčno-žilne bolezni se pogosteje obravnavajo kot prognostični dejavniki pri že vzpostavljenem raku (kardiotoksičnost terapije, »krhkost«, konkurenčna umrljivost), njihov prispevek k tveganju za razvoj primarnega tumorja pa je bil neenako preučen glede na lokalizacijo.
• Obstajajo tudi paradoksi. Na primer, pri debelih ljudeh se pogosto ugotovi manjše tveganje za pljučnega raka in nekatere "kadilske" tumorje – učinek je delno pojasnjen z rezidualnim učinkom kajenja, obratno vzročnostjo (izguba teže pred diagnozo) in diagnostičnimi značilnostmi. Podobno se klinično pomemben rak prostate pri debelosti odkrije manj pogosto (hemodilucija PSA, težave s palpacijo/biopsijo).

Kakšna raziskava je bila to?

Na začetku so udeleženci izpolnili vprašalnik o kroničnih boleznih. Razvrščeni so bili v pet blokov:

1. Kardiovaskularni: koronarna srčna bolezen/srčni infarkt, možganska kap, hipertenzija.
2. Bolezni prebavil: vnetna črevesna bolezen, divertikuloza/divertikulitis, žolčni kamni/vnetje žolčnika.
3. Bolezni dihal: kronični bronhitis ali emfizem.
4. Jetra: hepatitis ali ciroza.
5. Presnovne motnje: debelost (ITM ≥ 30) ali sladkorna bolezen tipa 2.

Raziskovalci so nato spremljali prve primere raka (skupaj in pri 19 vrstah) in smrti zaradi raka. Tveganja so izračunali z uporabo Coxovih modelov s prilagoditvami glede na starost, spol, raso/etnično pripadnost, zgodovino kajenja in druge dejavnike.

Kako brati rezultate: HR (razmerje tveganja) je razmerje med tveganji.
HR 1,30 = tveganje je 30 % višje; HR 0,70 = tveganje je 30 % nižje.

Ključne ugotovitve

"Vsak rak" (pan-analiza)

• Pljučne bolezni: HR 1,07 (1,02–1,12) – zmerno povečanje celotnega tveganja za raka.
• Kardiovaskularni sistem: HR 1,02 (1,00–1,05) – majhen, a statistično pomemben prispevek.

Ko pogledamo določene vrste raka

• Bolezni jeter → rak jeter: HR 5,57 (4,03–7,71). Najmočnejši signal v celotni študiji.
• Presnovne motnje (debelost/sladkorna bolezen tipa 2):
  • Povečano tveganje: jetra 2,04; endometrij 1,87; ledvice 1,54; žolčni vodi 1,48; ščitnica 1,31; danka 1,28; debelo črevo 1,22; trebušna slinavka 1,20; hematološki 1,14.
  • Zmanjšanje tveganja: pljuča 0,75; glava in vrat 0,82; melanom 0,88; prostata 0,91.
• Kardiovaskularni:
  • ↑ tveganje: ledvice 1,47; žolčevoda 1,42; zgornji del prebavil 1,28; prostata 1,07.
  • ↓ tveganje: mlečna žleza 0,93.
• Bolezni prebavil:
  • ↑ tveganje: ščitnica 1,50; mlečna žleza 1,46; ledvica 1,39; jajčnik 1,25.
  • ↓ tveganje: prostata 0,60.
• Dihalni:
  • ↑ tveganje: pljuča 1,80; trebušna slinavka 1,33.
  • ↓ tveganje: prostata 0,70.

Smrtnost po diagnozi raka

• Pri "katerem koli raku" je bilo tveganje za smrt zaradi raka večje pri:
  • pljučne bolezni - HR 1,19 (1,11–1,28),
  • kardiovaskularni - 1,08 (1,04–1,13),
  • presnovni - 1,09 (1,05–1,14).
• Glede na lokalizacijo so na primer presnovne motnje poslabšale preživetje pri raku endometrija (1,45), raku zgornjih prebavil (1,29), hematoloških tumorjih (1,23) in raku prostate (1,16); srčno-žilne motnje pa so poslabšale preživetje pri hematološkem raku (1,18) in raku pljuč (1,10).

Zakaj je tako?

Obstaja več plasti razlage:

• Biologija: kronično vnetje, hormonske in presnovne spremembe, vpliv na tumorsko mikrookolje. Na primer, debelost in sladkorna bolezen tipa 2 spreminjata raven insulina/IGF-1, citokinov in adipokinov – vse to lahko pospeši karcinogenezo v jetrih, endometriju, debelem črevesu itd.
• Zdravila in vedenje: Ljudje z metabolnimi motnjami pogosteje uporabljajo statine/metformin in manj pogosto intenzivno izpostavljajo soncu in se ukvarjajo z določenimi vrstami aktivnosti; to lahko pojasni zmanjšano tveganje za melanom in nekatere druge tumorje.
• Diagnostični vidiki: Nekatere tumorje je pri debelosti težje/kasneje odkriti; pri PLCO to delno ublažijo standardizirani presejalni testi, ne pa v celoti.

Kaj to pomeni za prakso?

Za zdravnike

• Pri personaliziranih presejalnih načrtih upoštevajte komorbidnost: pri presnovnih motnjah bodite posebno pozorni na jetra, endometrij, črevesje, ledvice; pri motnjah dihanja pa na pljuča in trebušno slinavko itd.
• Če je bil rak že odkrit, pričakujte bolj zapleteno zdravljenje in potrebo po tesnem sodelovanju s kardiologi, pulmologi in endokrinologi; vnaprej delajte na toleranci zdravljenja (nadzor krvnega tlaka, glikemije, rehabilitacija).

Za ljudi srednjih let s kroničnimi boleznimi

• Osnovne stvari delujejo v več smereh hkrati: teža, sladkor, pritisk, lipidi, gibanje, opustitev kajenja – to se nanaša na srce in na preprečevanje številnih vrst raka.
• Ne izpustite presejalnih pregledov: kolonoskopije/FIT, mamografije, pregleda jeter, če je indicirano, o tveganjih se pogovorite z družinskim zdravnikom.

Pomembne izjave o omejitvi odgovornosti

• Kronične bolezni so bile na začetku zabeležene na podlagi samoporočanja; nekatera stanja niso bila upoštevana.
• To je opazovalna študija: tudi pri pravilnih prilagoditvah lahko obstajajo moteči dejavniki (življenjski slog, zdravljenje določenih vrst raka itd.).
• Udeleženci so bili prostovoljci za presejalno preskušanje; nekatere skupine so bile omejeno zastopane, kar pomeni, da posplošljivost ni absolutna.

Zakaj je to delo pomembno?

Dolgoročno (≈20 let) spremljanje, zelo velika kohorta, enotni presejalni pristopi in podrobna analiza po lokalizaciji kažejo, da »ozadje« kronične bolezni ni le ozadje. Spreminja zemljevid tveganj in izidov raka. Naslednji korak je vključitev komorbidnosti v kalkulatorje tveganja in klinične poti ter na ravni populacije vlaganje v preprečevanje presnovnih, srčno-žilnih in respiratornih bolezni kot strategijo proti raku.