Nos pove pred spominom: izguba vonja pri Alzheimerjevi bolezni se začne z razgradnjo noradrenalinskih vlaken

Voh je eden najobčutljivejših kazalnikov nastanka Alzheimerjeve bolezni. Nov članek v reviji Nature Communications kaže, da ključ do zgodnje izgube vonja ni v skorji ali amiloidnih plakih, temveč v samem "vhodu" vohalnega sistema: miši z amiloidno patologijo izgubijo nekaj aksonov noradrenalina iz locus coeruleus (LC) v vohalnem čebulici že dolgo preden se plaki pojavijo, in prav to moti zaznavanje vonjav. Mehanizem je neprijetno preprost: mikroglija prepozna "oznako za odlaganje" na teh aksonih in jih fagocitira. Genetska oslabitev tega "prehranjevanja" ohrani aksone - in voh. Pri ljudeh s prodromalno fazo avtorji ugotavljajo podobno sliko glede na PET biomarker mikroglije in postmortalno histologijo.

Ozadje

Zgodnja izguba voha je eden najdoslednejših znanilcev nevrodegeneracije. Dobro je znana pri Parkinsonovi bolezni, pri Alzheimerjevi bolezni (AD) pa se hiposmija pogosto pojavi pred opaznimi izpadi spomina. Do sedaj je bil glavni poudarek razlag "kortikalno-amiloidni": veljalo je prepričanje, da je poslabšanje voha stranski učinek kopičenja Aβ/tau in kortikalnih disfunkcij. Vendar pa vohalni sistem ne izvira iz skorje, temveč iz vohalnega čebulice (OB), njegovo delovanje pa natančno uravnavajo ascendentni modulacijski sistemi, predvsem noradrenergična projekcija iz locus coeruleus (LC).

LC je prvo "vozlišče" možganov, ki sodeluje pri Alzheimerjevi bolezni: glede na obdukcijske podatke in nevrološko slikanje je njegova ranljivost zabeležena že v prodromalnih fazah. Norepinefrin iz LC poveča razmerje signal/šum ter "učno" plastičnost v OB; to pomeni, da lahko izguba vhoda LC neposredno pokvari kodiranje vonjav še pred kortikalnim spremembam. Vzporedno so na prizorišču mikroglija, možganske imunske celice. Običajno "obrežejo" sinapse in odstranijo poškodovane omrežne elemente, pri čemer prepoznajo "sledi odstranjevanja" na membranah (na primer zunanji fosfatidilserin). Pri kroničnem stresu in odpovedi beljakovin se lahko takšna "sanacija" spremeni v prekomerno fagocitozo, ki omrežju odvzame delujoče prevodnike.

Če povzamemo, to tvori alternativno hipotezo za zgodnjo hiposmijo pri Alzheimerjevi bolezni: ne plaki kot taki, temveč selektivna ranljivost poti LC→OB in "čiščenje" aksonov mikroglije. Ta ideja je biološko utemeljena, vendar do nedavnega ni bilo neposrednih dokazov o ključnih točkah:

1. Ali se razpad začne z aksoni LC (in ne s smrtjo samih LC nevronov),
2. Ali se to zgodi zelo zgodaj in lokalno v porodnišnici?
3. ali ima mikroglialna fagocitoza vodilno vlogo in
4. ali so človeški korelati vidni - iz vohalnih testov, PET mikroglijskih markerjev in histologije.

Cilji te študije so torej razvozlati izgubo strukturnega ožičenja zaradi »šibke aktivacije« LC, razvozlati prispevke amiloida in imunskega odstranjevanja, dokazati vzročnost z uporabo genetske inhibicije fagocitoze in povezati ugotovitve pri miših z zgodnjo Alzheimerjevo boleznijo pri ljudeh. Če »šibka povezava« resnično leži vzdolž poti LC→OB, to odpira tri praktične smeri: biomarkerje prodromalne mreže (preprosti vohalni testi + ciljno bulbarno nevrološko slikanje), nove intervencijske točke (modulacija prepoznavanja signala »pojej me« mikroglije) in premik paradigme v zgodnji diagnozi od »vseprisotnega amiloida« k ranljivosti specifičnih nevronskih mrež.

Kaj točno so našli?

• Najbolj zgodaj je prizadet vohalni čebulic. V modelu App NL-GF se prvi znaki izgube aksonov LC pojavijo med 1 in 2 mesecema in do 6 mesecev dosežejo ~33 % izgubo gostote vlaken; v hipokampusu in skorji se propad začne pozneje (po 6–12 mesecih). V tej fazi se število samih LC nevronov ne spremeni – trpijo aksoni.
• Ne "vse modalitete na splošno", ampak selektivno LC→OB. Holinergične in serotonergične projekcije v vohalnem bulbu se v zgodnjih fazah ne redčijo, kar kaže na specifičnost lezije noradrenalinskega sistema.
• Vedenje potrjuje mehanizem. Miši so manj uspešne pri iskanju skrite hrane in manj pripravljene raziskovati vonj (vanilija) do 3 mesecev – kar je najzgodnejša vedenjska manifestacija, opisana v tem modelu.
• Ne bazalna NA, temveč "fazni odziv". Z uporabo fluorescentnega senzorja GRAB_{NE} je bilo dokazano, da vonj bolnih miši povzroči sproženo sproščanje noradrenalina v čebulici za različne odorante.
• Mikroglija "požre" aksone LC. Ključni sprožilec je zunanja izpostavljenost fosfatidilserinu na membranah aksonov; mikroglija prepozna to "oznako" in fagocitira vlakna. Genetsko zmanjšanje fagocitoze ohrani aksone LC in delno ohrani voh.

Pomembna podrobnost: zgodnja izguba LC vlaken v vohalnem čebulici ni hkrati povezana s količino zunajceličnega Aβ. To preusmeri pozornost z "plakov" na ranljivost specifičnega omrežja in imunsko čiščenje. Poskus "povečanja glasnosti" preostalih LC aksonov kemogenetsko ni obnovil vedenja - torej ne gre le za šibko aktivacijo, temveč za strukturno izgubo ožičenja.

Kaj se je pokazalo pri ljudeh

• PET podpis mikroglije v vohalnem predelu. Bolniki s prodromalnimi Alzheimerjevimi boleznimi (SCD/MCI) imajo povečan signal TSPO-PET v vohalnem bulbu – podobno kot miši z zgodnjo boleznijo. To, sodeč po primerjavi miši in človeka, odraža večjo gostoto mikroglije in ne le njihovo "aktivacijo".
• Histologija potrjuje izgubo vlaken LC. V obdukcijskih vzorcih vohalnega čebulice imajo zgodnji primeri Alzheimerjeve bolezni (Braak I-II) nižjo gostoto NET+ (marker aksona LC) kot zdravi vrstniki. V kasnejših fazah se ta ne zmanjšuje več – zgodnje "okno ranljivosti" se je že zaprlo.
• Vohalni testi "dozorevajo" skupaj s procesom. V prodromu je vidna nagnjenost k hiposmiji, z manifestno diagnozo - zanesljivim poslabšanjem prepoznavanja vonja.

Zakaj je to pomembno?

• Zgodnje diagnostično okno: Kombinacija preprostih vohalnih testov s ciljnim nevrološkim slikanjem (npr. TSPO-PET vohalne čebulice) lahko zazna spremembe, specifične za omrežje, še preden se pojavijo kognitivne težave.
• Nova uporabna točka za terapijo. Če hiposmijo pri Alzheimerjevi bolezni sproži mikroglialna fagocitoza aksonov LC, potem so tarče signalne poti za prepoznavanje fosfatidilserina in »požiranje« aksonov. Zaustavitev tega procesa v zgodnjih fazah pomeni potencialno ohranitev delovanja omrežja.
• Sprememba paradigme. Vsi zgodnji simptomi niso posledica amiloida: ranljivost specifičnih nevronskih mrež (LC→OB) in "higienskih" procesov imunskega sistema je lahko sčasoma bolj primarna.

Malo fiziologije za povezovanje pik

• Locus coeruleus je glavni vir noradrenalina za sprednje možgane; uravnava budnost, pozornost, spomin in senzorično filtriranje, vključno z vohom. Njegova celovitost je zgodnji napovedovalec kognitivnega upada.
• Vohalna čebulica je prvi "primerjalnik" vonja; norepinefrin iz LC natančno uravnava njeno delo, vključno z učenjem vonja. Izguba vhodnega signala → slabše razmerje signal/šum → hiposmija.
• Mikroglija so možganski "imunski vrtnarji": običajno obrežejo sinapse in odstranijo ostanke. Če pa se na aksonu pojavi fosfatidilserin (običajno skrit znotraj membrane), je to kot nalepka "odstrani" – in veja omrežja se izgubi.

Kaj to pomeni v praksi - danes

• Pri ljudeh s tveganjem (družinska anamneza, pritožbe zaradi "manjkajočih vonjav") in pri blagi kognitivni okvari razmislite o presejalnem pregledu voha – je poceni in informativen.
• Raziskovalni protokoli bi morali vključevati testiranje voha in TSPO-PET vohalne čebulice kot zgodnje označevalce ranljivosti omrežja.
• Farmakologija v zgodnji fazi se mora osredotočiti ne le na amiloid/tau, temveč tudi na os LC↔mikroglija↔vohalna čebulica – od receptorjev za prepoznavanje fosfatidilserina do regulatorjev fagocitoze.

Omejitve

• Miš ≠ človek. Osnovni mehanizmi so prikazani v modelu; za ljudi obstajajo podporni dokazi (TSPO-PET, obdukcijski prerezi), vendar je treba vzročno verigo dokazati v kliničnih študijah.
• Majhne človeške kohorte. TSPO-PET je bil izveden v majhni skupini; razmerje med nivojem bulbarnega signala in vohalno dinamiko še ni pojasnjeno.
• Težavnost ciljanja mikroglije. Nemogoče je popolnoma "izklopiti" fagocitozo - možgani jo potrebujejo. Vprašanje je v natančni nastavitvi in pravilni fazi bolezni.

Zaključek

Pri Alzheimerjevi bolezni so lahko "manjkajoči vonji" neposredna posledica zgodnje izgube noradrenalinskih vlaken LC v vohalnem čebulici, ki jih poganja mikroglija; to odpira vrata do mreženja biomarkerjev in zgodnjega posredovanja, preden pride do znatne izgube spomina.

Vir: Meyer C. et al. Zgodnja izguba noradrenergičnih aksonov v lokusu coeruleus povzroča vohalno disfunkcijo pri Alzheimerjevi bolezni. Nature Communications, 8. avgust 2025. Odprt dostop. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8