Proteomska analiza razkriva trajektorije staranja v 13 človeških organih

Mednarodna ekipa raziskovalcev pod vodstvom Kitajske akademije znanosti je ustvarila proteomski atlas človeškega staranja, ki temelji na 13 organih in identificira tkivno specifične biološke ure, neusklajenost transkriptoma in proteoma ter izločene beljakovine, ki lahko pospešijo sistemski upad.

Ozadje: Zakaj je to pomembno?

Staranje organov je ključni dejavnik dovzetnosti za kronične bolezni. Prej se je poudarek nanašal na plazemske beljakovine in metilacijo DNK, vendar sistematično kartiranje staranja beljakovin po organih še ni bilo opravljeno. Novi proteomski atlas zapolnjuje to vrzel.

Kaj so raziskovalci storili

• V članku »Celoviti profili človeških proteomov v 50-letni življenjski dobi razkrivajo trajektorije in podpise staranja« ( Cell journal) so znanstveniki izvedli proteomsko analizo več tkiv, ki je zajemala pet desetletij odraslega življenja.
• Analizirali so vzorce 76 oseb, starih od 14 do 68 let: skupno 516 vzorcev tkiva + plazma.
• Uporabljena sta bila visoko precizna masna spektrometrična profilacija in vzporedna transkriptomska analiza.

Ključni rezultati

Kvantitativni podatki:

• Izmerili so več kot 12.700 beljakovin iz kardiovaskularnega, prebavnega, imunskega, endokrinega, dihalnega, kožnega in mišično-skeletnega sistema.
• Prevladovali so jedrski in mitohondrijski proteini, zlasti v tkivih z visoko presnovno aktivnostjo.

Prekinitev povezave med RNA in beljakovinami:

• V vseh organih se s starostjo opaža zmanjšanje korelacije med ravnmi mRNA in beljakovin, zlasti v vranici, bezgavkah in mišicah.
• Zmanjšale so se tudi beljakovine, odgovorne za sintezo, zvijanje in uporabo: ribosomske podenote, šaperoni itd.

Proteinska triada staranja:

• Zaznali so kopičenje amiloidnih proteinov (SAA1, SAA2), imunoglobulinov in faktorjev komplementa.
• Avtorji so opisali os amiloid-imunoglobulin-komplement, ki poganja vnetje in kaže na propad nadzora kakovosti beljakovin v celicah ter njegovo povezavo s sistemskimi težavami.

Biološka ura in staranje, specifično za posamezne organe

• Za oceno biološke starosti različnih tkiv je bila zgrajena proteomska ura (z uporabo regresije elastičnih mrež).
• Natančnost napovedi: Spearmanovi koeficienti od 0,74 do 0,95.
• TIMP3 (zaviralec metaloproteinaz) - je bil vključen v 9 organsko specifičnih modelov.
• Najbolj izrazite spremembe so v aorti, zlasti med 45. in 55. letom starosti.

Izločene beljakovine in interakcije med organi

• Identificirane so bile beljakovine, ki pospešujejo staranje na sistemski ravni.
• CXCL12, kemokin, povezan s SASP (senescentnim sekretornim fenotipom), je bil v 9 tkivih povečano izražen.
• Aorta, vranica in nadledvične žleze so se s starostjo pojavile kot glavni viri medorganske komunikacije.

"Senohab" je vir signalov staranja:

• Identificiranih je bilo 24 parov plazemskih ligandov in receptorjev, povezanih s starajočimi se celicami.
• Aorta se imenuje "senohub" - osrednje vozlišče, ki sproži staranje med organi.

Primeri molekul iniciatorjev

• GAS6 (ligand receptorja TAM):

• S starostjo se kopiči v plazmi in aorti.
• Povzroča staranje endotelijskih in gladkomišičnih celic, vnetje in motnje angiogeneze.
• Miši, ki so jim injicirali GAS6, so pokazale vnetje žil, zmanjšano telesno aktivnost in degeneracijo tkiva.

• GPNMB:

• Povzročil je tudi označevalce staranja, vnetja ter zmanjšano migracijo celic in sposobnost angiogeneze.
• Pri miših je poslabšal motorično funkcijo in povečal vnetje žil.

Dodatne ugotovitve

• Splošna epigenetska nestabilnost;
• Usklajeno zmanjšanje mitohondrijske funkcije;
• Preoblikovanje beljakovinskih kompleksov;
• Zgodnji signal staranja prihaja iz nadledvičnih žlez.

Zaključek

Študija kaže, da žilna tkiva delujejo kot senzorji in oddajniki staranja, izločene beljakovine (kot sta GAS6 in GPNMB) pa delujejo kot molekularni dejavniki staranja med organi.

Nastali proteomski atlas staranja je vir, ki lahko vodi do novih pristopov pri diagnosticiranju biološke starosti, preprečevanju in zdravljenju bolezni, povezanih s starostjo.