Prvi odkrit mehanizem kognitivne okvare pri shizofreniji

Klasična zgodba o shizofreniji je »nevroni in sinapse«. Vendar vse več dokazov kaže, da je prizadeta tudi bela snov, kar pomeni oligodendrocite, celice, ki mielinizirajo aksone in presnovno podpirajo nevrone. Raziskovalci iz Münchna in sodelavci so problem vzeli »z obeh koncev«: po eni strani so vzgojili oligodendrocite in njihove predhodnike iz človeških induciranih pluripotentnih celic (hiPSC) ter preučevali, kako nanje vpliva genetsko tveganje za shizofrenijo. Po drugi strani pa so oblikovali »translacijsko« klinično kohorto in izbrali bolnike na podlagi znakov MRI motenj bele snovi. Rezultat, preprosto povedano: genetika shizofrenije je povezana z motnjami programa oligodendrocitov, pri bolnikih s »slabo« belo snovjo pa so njihovi iPSC oligodendrociti, ki so že v kulturi, videti in se obnašajo drugače – bolj razvejani in s spremenjenim signalnim/proliferativnim programom.

Ozadje študije

Shizofrenija je dolgo časa veljala predvsem za "nevronsko-sinaptično" motnjo. Vendar pa so obsežni projekti magnetne resonance (MRI) pokazali, da imajo bolniki široko razširjeno okvaro bele snovi – vzorec difuzijske MRI (zmanjšana FA, povečana RD) je najbolje razložiti z motnjami mielinacije. To je pomembno tudi z vidika časa: aktivno nastajanje bele snovi se dogaja od zgodnjega otroštva do adolescence in se konča v mladi odrasli dobi – ravno takrat, ko večina ljudi doživi pojav simptomov. To pomeni, da v patogenezi ne morejo sodelovati le nevroni, temveč tudi oligodendrociti (OL), "mielinacijske" celice, ki določajo hitrost prevajanja in konsistenco omrežij.

To trditev podpirajo obdukcijske študije in dodatni "omiki": pri shizofreniji so opisani zmanjšanje števila OL, premiki v izražanju "mielinskih" genov, morfološke spremembe in celo neravnovesje mielinskih lipidov; pomanjkanje mielina pa je povezano s kognitivnimi motnjami in počasnejšo obdelavo informacij. Z drugimi besedami, del sindroma lahko izvira iz "belega konca" - prek okvare v podpori oligodendrocitov in mielinizaciji prevodnih poti.

Genetsko je shizofrenija poligenska motnja z visoko dednostjo. Zgodnje analize GWAS so sicer pokazale največjo obogatitev v nevronskih sklopih, vendar vse več podatkov kaže na prispevek oligodendrolinije. Postavlja se ključno vprašanje: ali je sekundarna nevronom ali delno celično avtonomna? To je težko preizkusiti v živem človeškem tkivu, zato se uporabljajo modeli iPSC s ciljno diferenciacijo v prekurzorje in zrele OL (vključno s pospešenimi protokoli s prekomerno ekspresijo SOX10/OLIG2/NKX6.2, tako imenovani pristop SON). Takšni sistemi nam omogočajo, da neposredno vidimo, kako genetsko tveganje »pada« na program OL.

Nov članek v reviji Translational Psychiatry premosti te vrzeli: avtorji kažejo, da so transkripcijski podpisi iPSC-OL/OPC obogateni v povezavi s shizofrenijo in GWAS, pri bolnikih, ki so bili predhodno izbrani zaradi izrazitih nepravilnosti bele snovi na DTI, pa njihovi lastni iPSC-OL v kulturi kažejo hiperrazvejano morfologijo in motene signalne/proliferacijske poti. Ta zasnova podpira celično avtonomni prispevek OL in predlaga praktičen pristop: stratifikacijo podtipov bolnikov glede na DTI/belo snov in testiranje "mielinocentričnih" posegov natančno tam, kjer je os oligodendrocitov najbolj ranljiva.

Kako je bilo to preizkušeno?

Avtorji so primerjali transkriptome svojih hiPSC-oligodendrocitov/OPC s podatki o posameznih celicah iz postmortalnega človeškega tkiva in ustvarili genske nabore po stopnjah diferenciacije; nato so izvedli kompetitivno obogatitev z uporabo združene statistike GWAS za shizofrenijo (orodje MAGMA). Vzporedno je bila v klinični kohorti (N = 112) ljudi s shizofrenijo in zdravih kontrolnih oseb izvedena difuzijska tenzorska magnetna resonanca (MRI), udeleženci pa so bili stratificirani glede na stopnjo okvare bele snovi z uporabo parametrov DTI; kožne/krvne celice so bile odvzete iz podskupine s hudo okvaro, reprogramirane v hiPSC in diferencirane v oligodendrocite (bolniki N = 8, kontrolne osebe N = 7). V teh »personaliziranih« celicah sta bila ocenjena morfologija (razvejanost, dolžina vej, število vozlišč) in transkriptom.

Glavne ugotovitve

• Oligodendrocitni podpisi so obogateni v genetiki shizofrenije. Profili hiPSC-OPC/OL so se dobro ujemali s podatki o obdukciji pri ljudeh, njihovi genski nabori pa so pokazali znatno obogatitev v povezavah GWAS pri shizofreniji, kar kaže na celično avtonomni prispevek oligodendrolinije.
• Morfologija "zrelega" OL pri bolnikih je spremenjena. Pri iPSC-OL iz skupine s shizofrenijo so avtorji opazili povečano skupno dolžino vej in večje število "stičišč" – torej hiperrazvejanosti v primerjavi s kontrolno skupino.
• Signalizacija in proliferacija sta "izklopljeni". Transkriptomska analiza je pokazala disregulacijo signalnih in delitvenih poti oligodendrocitov, kar je logično povezano z morfološkimi premiki.
• Povezljivost možganov in vivo. Strategija selekcije prek DTI-bele snovi (motnje široke prevodnosti, najverjetneje zaradi mielina) je pomagala ujeti natančno tiste bolnike, pri katerih je komponenta "oligo" najbolj izrazita - in ta značilnost je bila "prenesena" v petrijevko.

Zakaj je to pomembno?

Shizofrenija je poligena, genetsko tveganje pa se je dolgo časa zdelo skoraj v celoti »nevronsko«. To delo doda manjkajoči člen: del tveganja se kaže neposredno v oligodendrocitih in ni omejen na sekundarne posledice nevronske disfunkcije. Praktične posledice so dvojne. Prvič, mielinocentrični pristopi (modulacija zorenja OL, remielinizacija) pridobijo močnejšo biološko oporo, zlasti pri simptomih obdelave informacij in kognitivnih primanjkljajih, ki so tesno povezani z belo možganovino. Drugič, stratifikacija z DTI lahko pomaga prepoznati podtip bolnikov, pri katerih je ključna os oligodendrocitov in pri katerih je mogoče preizkusiti ciljno usmerjene intervencije.

Kaj je novega v metodah in zakaj jim lahko zaupate

Ekipa se je zanašala na že potrjen protokol »pospešene« oligodendrocitne diferenciacije hiPSC, ki prekomerno izražajo SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON), in skrbno primerjala »celične« podatke s človeškimi postmortalnimi profili, s čimer se je izognila tipičnim pastem (razmazovanje variabilnosti med prekomerno integracijo, konzervativni popravki za večkratne primerjave). Ključno je, da klinični del ni bil omejen na diagnozo: pristop DTI je omogočil »prizemljitev« celičnih fenotipov na posamezne značilnosti bele snovi. Skupno to povečuje zaupanje v sklep o celično-avtonomni komponenti.

Kako se to ujema s prejšnjimi podatki?

Obsežne multicentrične študije z magnetno resonanco (MRI) so pokazale, da je bela snov pri shizofreniji močno motena, konfiguracija indeksov DTI pa najbolj spominja na okvaro mielinacije, prav tisto funkcijo, za katero so odgovorne OL. Postmortalne študije so odkrile zmanjšanje števila oligodendrocitov, spremembe v izražanju genov za "mielin" in morfološke premike v OL. Nova raziskava te tri ravni – genetiko, možgane in vivo in celico – lepo "združuje" v eno samo vzročno linijo.

Kaj bi to lahko pomenilo v nadaljevanju?

• Biomarkerji podtipov: Kombinacije metrik DTI s cirkulirajočimi/celičnimi markerji oligodendrocitnih poti lahko tvorijo osnovo za stratifikacijo in prognozo kognitivnih izidov.
• Nove točke intervencije. Pot zorenja OL, regulacija njihovega razvejanja in proliferacije - kandidati za farmakološko modulacijo in "spremljanje" kognitivne rehabilitacije.
• Platforme iPSC za presejanje. Personalizirana OL od bolnikov z izrazitimi motnjami DTI - priročno testno okolje za testiranje spojin, ki vplivajo na mielin/razvejanje/signalizacijo.

Omejitve

To je asociacijska študija: močno nakazuje, da je genetika shizofrenije povezana s funkcionalnimi značilnostmi oligodendrocitov, vendar ne kaže, da bo popravek določenega gena "ozdravil" fenotip. Podmnožica "celic" je majhna (8 bolnikov/7 kontrolnih skupin), izbira DTI pa, čeprav pametna, naredi ugotovitve reprezentativne za podtip s pomembnimi nepravilnostmi bele snovi. Nenazadnje, morfologija razvejanosti ni neposredna mera mielina; potrebna je potrditev na ravni električne prevodnosti in remielinizacije.

Na kratko - tri teze

• Genetsko tveganje za shizofrenijo je obogateno z genskimi programi oligodendrocitov/OPC; prispevek te linije je celično avtonomen.
• Pri bolnikih z nepravilnostmi bele snovi imajo njihovi iPSC-oligodendrociti v kulturi hiperrazvejano morfologijo in motene signalne/proliferacijske poti.
• Strategija DTI → iPSC-OL zagotavlja delovno osnovo za personalizirane teste in ciljno usmerjene intervencije, usmerjene v mielinacijo in kognitivne funkcije.

Vir: Chang M.-H. et al. Modeliranje iPSC razkriva genetske povezave in morfološke spremembe oligodendrocitov pri shizofreniji. Translacijska psihiatrija, 16. avgust 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x