Receptorji grenkega okusa (TAS2R): nove tarče za zdravljenje astme, prezgodnjega poroda in raka

Receptorji grenkega okusa niso samo na jeziku in "uf, ni okusno". Izkazalo se je, da se ti senzorji (družina TAS2R) nahajajo po vsem telesu – od črevesja in dihalnih poti do gladkih mišic krvnih žil – in sodelujejo pri uravnavanju imunskih odzivov, presnove in celo delitve celic. Zato jih danes resno obravnavajo kot nove tarče za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni, astme, onkologije in drugih. To je zaključek obsežnega pregleda v reviji Theranostics.

Zakaj je to pomembno?

Isti molekularni »senzor nevarnosti« je vgrajen v ključne pregradne organe. To pomeni, da ga je mogoče farmakološko manipulirati – tako z neposrednimi agonisti TAS2R kot s »pametnimi« nosilci zdravil, ki ciljajo na te receptorje. Ta pristop hkrati odpira nove protivnetne, bronhodilatatorne, tokolitične in protitumorske strategije – z možnostjo ciljanja in nizko sistemsko toksičnostjo.

Kaj so ti receptorji in kje jih iskati?

TAS2R so receptorji razreda GPCR (sedem transmembranskih vijačnic); pri ljudeh je bilo opisanih približno 25 genov te družine. Nekateri od njih so "poligamni" in prepoznajo na desetine grenkih molekul, drugi so zelo selektivni. In kar je najpomembneje, izražajo se daleč preko okusnih brbončic: v črevesnem epiteliju, dihalih, dlesnih itd.

Sluznice vsebujejo posebne kemosenzitivne celice (SCC) in »čopaste celice«, ki prenašajo beljakovine za signalizacijo okusa: prepoznavajo alergene in mikrobe, sprožijo prirojeni imunski odziv ter pomagajo uravnavati mikrobiom in imunski odziv tipa II v črevesju. Preprosto povedano, to so senzorji »umazanije in grožnje«, vgrajeni v telesne pregrade.

Kaj je bilo že znano?

• V dihalnih poteh aktivacija TAS2R na gladkih mišicah povzroči hitro signalizacijo Ca²⁺, odprtje K⁺ kanalov in sprostitev bronhijev, na ciliarnem epiteliju pa povečan ciliarni očistek in protimikrobne učinke.
• V črevesni in dihalni sluznici šopne celice/kemosenzorične celice, ki uporabljajo signalizacijo okusa, sprožijo prirojeni imunski odziv in uravnavajo interakcije z mikrobioto.
• V gladkih mišicah maternice aktivacija posameznih receptorjev TAS2R blokira vstop Ca²⁺ in zavira krčenje.
• Pri številnih tumorjih je visoka ekspresija določenih TAS2R povezana z izboljšanim preživetjem, njihova stimulacija v celičnih/živalskih modelih pa sproži apoptozo in zmanjša migracijo, invazijo, matičnost (lastnosti CSC) in odpornost na zdravila.
• Polimorfizmi (npr. TAS2R38) so povezani z variabilnostjo prirojene imunosti zgornjih dihal in dovzetnosti za okužbe, kar namiguje na personalizacijo.

Kaj je ostalo nejasno?

Slika je bila še vedno razdrobljena: različni podtipi TAS2R, različna tkiva in modeli so kazali heterogene učinke. Potreben je bil pregled, ki je:

1. povezal mehanizme (skupne signalne kaskade, navzkrižna komunikacija z MAPK/ERK, Akt, mitohondrijske apoptotične poti, NO/cGMP),
2. primerjati tkivno specifične funkcije (bronhospazem, tokoliza, imunomodulacija, učinki pregrade),
3. bo na enem mestu združil predklinična terapevtska področja (astma/KOPB, prezgodnji porod, onkologija, nevrodegeneracija) in tehnologije ciljnega dajanja (nano ciljanje podtipov TAS2R).

Zakaj klinika to potrebuje: več smeri

Nevrodegeneracija. V osrednjem živčevju kronično vnetje in oksidativni stres spodbujata nevronsko smrt pri Alzheimerjevi in Parkinsonovi bolezni. Pregled kaže, da lahko aktivacija TAS2R moti te signalne poti; preučujejo se tudi strategije za ciljno dajanje zdravil "preko" TAS2R. To je še vedno predmet raziskav, vendar pridobiva na veljavi.

Prezgodnji porod. Zelo nenavadna ugotovitev: vklop receptorjev za grenkobo v miometriju (maternični mišici) močno sprosti že skrčeno maternico in blokira kalcijeve signale – v poskusih na miših je bil učinek močnejši kot pri trenutnih tokolitikih. Ideja je ustvariti nov razred zdravil za preprečevanje prezgodnjega poroda, ki cilja na TAS2R.

Onkologija.

• Pri ploščatoceličnem karcinomu glave in vratu agonisti grenkih receptorjev prek TAS2R povečajo znotrajcelični kalcij, kar vodi do mitohondrijske depolarizacije, aktivacije kaspaz in apoptoze. Višja ekspresija TAS2R je bila povezana z boljšim preživetjem – potencialnim prognostičnim označevalcem in terapevtsko tarčo.
• Pri adenokarcinomu trebušne slinavke TAS2R10 »posladka tabletko« kemoterapije: kofein (njegov ligand) je povečal občutljivost celic na gemcitabin in 5-FU; mehanično, z zaviranjem fosforilacije Akt in izražanja črpalke za odpornost na zdravila ABCG2. Obstaja tudi prototip ciljne dostave: liposom, ki natančneje cilja na TAS2R9, se je kopičil v tumorju in zaviral njegovo rast pri miših.
• Pri nevroblastomu je prekomerna ekspresija TAS2R8/10 zmanjšala matičnost (značilnosti CSC), migracijo in invazijo ter znižala raven HIF-1α in njegovih metastatskih tarč.
• Pri akutni mieloični levkemiji je aktivacija TAS2R zavrla proliferacijo (zaustavitev G0/G1), vklopila kaspaze in zmanjšala migracijo – nadaljnji namigi za strategije zdravljenja z zdravili.
• Pri raku dojke je stimulacija TAS2R4/14 zavirala migracijo in proliferacijo prek kaskad MAPK/ERK in G proteinov, kandidatov za tarče z nizko toksičnostjo.

Zakaj je to obetavno?

Ideja je preprosta: ker TAS2R-ji »znajo« uravnavati vnetje, presnovo, tonus gladkih mišic in programe preživetja celic, jih je mogoče nadzorovati z grenkimi ligandi ali nosilci zdravil, ki ciljajo na specifične podtipe receptorjev. To odpira pot protivnetnim/bronhodilatacijskim strategijam, protitumorskim strategijam in ciljno usmerjeni dostavi.

Previden optimizem

Večina podatkov izvira iz celičnih in predkliničnih modelov; kliničnih preskušanj je še vedno malo. Vendar pa je TAS2R zaradi svoje "lokacije" in funkcij redek primer senzoričnega sistema, ki bi lahko postal polnopravno farmakološko orodje, od porodništva do onkologije. Vredno ga je spremljati.