Staro zdravilo, nov imunski trik: Benztropin "uči" makrofage, da uničijo tuberkulozo

Znanstveniki so odkrili nepričakovan antibakterijski učinek benztropina, dolgoletnega zdravila za simptome Parkinsonove bolezni. Ne ubija tuberkulozne bakterije neposredno, temveč prek histaminskega receptorja H1 preoblikuje makrofage gostitelja, zaradi česar bakterije manj preživijo v celicah. Pri miših z aerosolizirano tuberkulozo je peroralni benztropin zmanjšal bakterijsko obremenitev v pljučih za do 70 %; v modelu kožnih abscesov, ki jih povzroča salmonela, je lokalna injekcija zmanjšala velikost lezije za 71 % in zmanjšala število bakterij za približno logaritem. Delo je objavljeno v npj Antimicrobials and Resistance.

Ozadje

Leta 2023 je SZO zabeležila približno 8,2 milijona novih diagnoz in približno 1,25 milijona smrti – tuberkuloza je spet glavni nalezljivi vzrok smrti. Posebna težava so oblike, odporne na zdravila (MDR/RR-TB), kjer je zdravljenje dolgotrajno, strupeno in pogosto nedostopno. To sili k strategijam, ki krepijo imunski sistem gostitelja, namesto da bi prizadele le mikobakterijo.

• Kaj je terapija, usmerjena na gostitelja (HDT), za tuberkulozo? To so dodatki k standardnemu režimu, ki ciljajo na gostiteljske celice: krepijo baktericidne mehanizme makrofagov, sprožijo avtofagijo/zakisanje fagosomov, zavirajo destruktivno vnetje in pomagajo pri popravljanju pljučnega tkiva. Njihova prednost je manjše tveganje za odpornost in učinek na več poti hkrati. Kandidati vključujejo metformin, statine, imatinib, vitamin D, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID); nekatera so že dosegla zgodnja klinična preskušanja.
• Makrofag kot "bojišče". M. tuberculosis živi znotraj makrofaga in blokira zakisanje fagosomov, odziv ROS in fuzijo z lizosomi. Obstajajo dokazi, da bakterija uporablja histaminsko pot gostitelja: aktivacija receptorja H1 (HRH1) na makrofagih zavira ROS, odvisne od NOX2, in upočasni zakisanje, kar olajša preživetje Mtb (signalizacija GRK2–p38MAPK). To pomeni, da je blokada HRH1 logična tarča HDT.
• Zakaj je bil benztropin zanimiv. Gre za staro antiparkinsonsko zdravilo z antimuskarinskim in antihistaminskim delovanjem; njegov profil mu omogoča zaviranje HRH1, hkrati pa je bila že raziskana njegova varnost/farmakokinetika – tj. kandidat za premestitev. (Te lastnosti so opisane v farmakoloških referencah.)
• Ali obstajajo kakšni precedensi za uspešno HDT pri tuberkulozi? Obstajajo signali, vendar je slika mešana. Na primer, v randomizirani kontrolirani študiji metformin ni pospešil sterilizacije sputuma, je pa zmanjšal prekomerno vnetje in izboljšal dinamiko rentgenskih slik – torej je vplival na »kakovost« okrevanja. Kar zadeva statine, obstajajo prepričljivi predklinični dokazi (avtofagija prek AMPK-mTOR-TFEB), vendar je kliničnih dokazov zaenkrat malo. To postavlja realna pričakovanja: HDT ni nadomestilo za antibiotike, temveč adjuvant z možnostjo izboljšanja izidov.
• Kaj ostaja nerešeno pri HDT. Potrebni so odgovori o odmerku in načinu dajanja (ali je koncentracija v alveolarnih makrofagih zadostna), varnosti dolgotrajnih kur, interakcijah zdravil z zdravili proti tuberkulozi in ustreznih končnih točkah (ne le CFU, temveč tudi obnovitev delovanja pljuč in zmanjšanje poškodb po tuberkulozi).
• Kako to novo delo prispeva k temu področju? Dodaja mehanističen in in vivo argument za HDT, usmerjen na HRH1: kaže, da farmakološka inhibicija H1 v makrofagih poveča zakisanje fagosomov in omejuje rast Mtb, medtem ko peroralno zdravilo zmanjša bakterijsko obremenitev v mišjih pljučih. To odpira pot za: (1) majhna klinična preskušanja adjuvansa benztropina/njegovih analogov, selektivnih za HRH1, (2) iskanje biomarkerjev odziva (aktivnost osi HRH1 v monocitih, kislost fagosomov), (3) skrbno oceno profila stranskih učinkov ob upoštevanju antiholinergičnega učinka.

Kaj točno so storili?

• Na makrofagih, okuženih z Mycobacterium tuberculosis (Mtb), je bil izveden visokozmogljiv presejalni test knjižnice COVID Box (MMV). Med tistimi, ki so »zadeli tarčo«, je bilo več znanih zdravil – benztropin pa je izstopal, ker je deloval znotraj celic, vendar v juhi ni deloval proti Mtb (do 100 μM), tj. gre za terapijo, usmerjeno na gostitelja (HDT), ki cilja na mehanizme gostitelja.
• Potrjena je bila aktivnost benztropina v človeških in mišjih makrofagih; IC₅₀ je bila ~15 μM (THP-1) in 4 μM (RAW264.7). Kar zadeva dinamiko znotraj celic, je zdravilo delovalo bakteriostatično - zaviralo je razmnoževanje Mtb, vendar ga ni takoj "pokosilo".
• V mišjem modelu tuberkuloze (okužba z nizkim odmerkom aerosola) je dvotedenski cikel benztropina (10–20 mg/kg peroralno) zmanjšal pljučne CFU; odmerek 20 mg/kg je povzročil ≈70-odstotno zmanjšanje – primerljivo z rifampinom 10 mg/kg (≈80 %). Ni bilo pomembnega učinka na jetra/vranico; sinergija z rifampinom tudi v tem modelu ni bila opažena.
• V modelu abscesa Salmonella Typhimurium je enkratna lokalna injekcija benztropina (5 mg/kg) zmanjšala premer lezije za 71 % in zmanjšala bakterijsko obremenitev za približno 1 log; zmanjšali so se tudi klinični znaki bolezni.

Kako to deluje

Ključno je, da benztropin blokira histaminski receptor H1 (HRH1) na makrofagih. Pri tuberkulozi histamin in HRH1, po podatkih avtorjev in prejšnjih študijah, oslabita obrambne mehanizme celic. Če je HRH1 inhibiran (z benztropinom ali klasičnim antihistaminikom pirilaminom ali pa je gen HRH1 CRISPR/siRNA izklopljen), so fagosomi z Mtb bolj zakisani in mikobakterija slabše preživi. Tako benztropin posredno zmanjša znotrajcelično rast Mtb – prek gostitelja in ne z neposrednim napadom na mikrob.

Zakaj je to pomembno?

• Nov razred tarč. Pristopi HDT (ciljano usmerjeni na gostitelja) imajo potencial za nastanek manjše odpornosti kot neposredni antibiotiki in lahko izboljšajo standardne režime zdravljenja, zlasti pri tuberkulozi, odporni na več zdravil.
• Premestitev pospeši pot do klinike. Benztropin je znan že od petdesetih let prejšnjega stoletja: obstajajo podatki o farmakokinetiki in varnosti. Pri miših je peroralna uporaba v testiranih odmerkih delovala brez vidne toksičnosti – to je argument »za« nadaljnje raziskave. (Ocenjeni človeški ekvivalent je lahko višji od običajnih odmerkov za »parkinsonovce« – to je treba še preizkusiti.)
• Ne samo tuberkulozo. Učinek proti salmoneli pri abscesu kaže, da lahko modulacija HRH1 pomaga pri drugih znotrajceličnih bakterijskih okužbah.

Pomembne podrobnosti in omejitve

• V bujonski kulturi Mtb je benztropin skoraj neaktiven (do 100 μM) – torej ni nadomestek za antibiotike, temveč kandidat za dodatek (ali v posebnih kliničnih situacijah), in sicer kot HDT.
• V mišjem modelu sinergije z rifampicinom niso opazili, verjetno zaradi odmerka, časa dajanja ali specifičnosti organov. To ne izključuje koristi kombinacij v drugih režimih zdravljenja, vendar zahteva ločeno zasnovo preskušanja.
• Pot do pacienta poteka skozi farmakologijo HRH1: pojasniti je treba odvisnost od odmerka, prepustnost v pljučno tkivo, profil stranskih učinkov in verjetno razviti HRH1-selektivne analoge benztropina z manjšo penetracijo v osrednje živčevje (za zmanjšanje antiholinergičnih/dopaminskih učinkov). Avtorji so že opisali prve dosežke v razmerju med strukturo in aktivnostjo.

Kaj sledi?

• Faza I/IIa: varnost in farmakodinamika (biomarkerji aktivacije makrofagov, kislost fagosomov) pri bolnikih s tuberkulozo, možnosti - adjuvantno k standardni terapiji.
• Biomarkerji odziva: izražanje/delovanje HRH1 v monocitih/makrofagih, dinamika znotrajcelične bakterijske obremenitve na podlagi transkriptnih prstnih odtisov.
• Kemija: Generiranje derivatov benztropina, selektivnih za HRH1, na podlagi avtorjevih SAR pozivov.

Vir: Sahile HA et al. Zdravilo za Parkinsonovo bolezen, benztropin, ima protimikrobno delovanje, odvisno od histaminskega receptorja 1, proti bakteriji Mycobacterium tuberculosis, ki ga usmerja gostitelj. npj Antimicrobials and Resistance, 4. avgust 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x