"Tveganje pred zanositvijo": Materina debelost sproži avtizem že pred nosečnostjo

Znanstveniki so pri miših pokazali, da lahko materina debelost PRED spočetjem sama po sebi "reprogramira" razvijajoče se možgane potomcev in pri samcih povzroči avtizmu podobne vedenjske lastnosti. Ključna se je izkazala za nevroepigenetiko: transkripcijske mreže in metilacija DNK v genu Homer1, ki nadzoruje sinaptično plastičnost, so se spremenile na ravni možganske skorje in hipokampusa. Delo je bilo objavljeno v reviji Cells (MDPI).

Ozadje

• Kontekst DOHaD: Ideja o »razvojnem izvoru bolezni« navaja, da stanje staršev pred in med nosečnostjo programira zdravje otroka prek presnovnih in epigenetskih mehanizmov. Pri debelosti so dokazane spremembe v metilaciji DNK, modifikacijah histonov in mikroRNA v posteljici in plodnem tkivu.
• Epidemiologija: Pri ljudeh je materin ITM ≥ 30 pred nosečnostjo povezan s povečano verjetnostjo NPC/AD pri otrocih; metaanalize in obsežni pregledi dokazujejo povezavo, vendar poudarjajo vlogo motečih dejavnikov (genetika, socialni dejavniki) in potrebo po natančnejših načrtih.
• Zakaj je obdobje »pred spočetjem« pomembno: materina debelost vpliva na oocite že pred oploditvijo – opisane so bile okvare mejoze, mitohondrijev in anomalije metilacije DNK; nekatere spremembe se ne odpravijo niti po vrnitvi k normalni prehrani. To ustvari okno ranljivosti ravno pred nosečnostjo.
• Kako ločiti učinke pred spočetjem od gestacijskih: za »čisti« test se uporablja IVF + prenos/navzkrižno rejništvo zarodkov v živalskih modelih – to se naredi v trenutni študiji Cells, ki kaže, da je izpostavljenost HFD samo pred spočetjem pri darovalki oocitov že zadostna za fenotip pri potomcu.
• Nevroepigenetska os HOMER1: HOMER1/Homer1a sta od aktivnosti odvisna regulatorja sinaptične plastičnosti; Homer1a sodeluje pri vzdrževanju ekscitatornih sinaps, kar ima posledice za učenje/spomin in občutljivost omrežja. Zato se zdijo premiki izoform/metilacije v Homer1, ugotovljeni v tem delu, biološko verjetni.
• Spolne razlike: Pri ljudeh in živalih so fenotipi, povezani z avtizmom, pogosteje izraženi pri moških; nedavni podatki CDC potrjujejo večjo razširjenost avtističnega spektra pri dečkih (razmerje med moškimi in ženskami ≈3,4:1 leta 2022), kar je skladno z ranljivostjo moških v modelih.
• Praktična posledica za javno zdravje je, da je osredotočenost na zdravje pred spočetjem (teža, inzulinska rezistenca, prehrana, vnetje) upravičena ne le zaradi porodniških, temveč tudi zaradi nevroloških razvojnih tveganj; vendar strokovnjaki priporočajo, da se spremembe prehrane/življenjskega sloga upoštevajo že zgodaj in se izogibajo ekstremnim posegom blizu spočetja.
• Omejitve nabora podatkov: Vzročnost pri ljudeh ni dokazana; zavajajoči učinki so veliki. Živalski modeli zagotavljajo mehanistične namige (oociti-epigenetika → možgani → vedenje), vendar zahtevajo skrbno prevajanje v klinične namene. Trenutni članek v reviji Cells dodaja delček sestavljanke: izpostavljenost matere pred spočetjem lahko pusti dolgotrajen nevroepigenetski pečat na potomcih.

Kaj so storili?

Za ločitev učinkov pred spočetjem in med nosečnostjo je ekipa uporabila IVF + prenos zarodkov in navzkrižno rejništvo. Donatorke in/ali nadomestne matere so 8–10 tednov prejemale prehrano z veliko maščobami (HFD, 45 % kcal maščob), s čimer so ustvarile tri skupine:

1. KONTROLA – darovalci in nadomestne matere na normalni prehrani;
2. GAM-HFD - debelost samo pri darovalkah oocitov (pred spočetjem), nadomestne matere so normalne;
3. SUR-HFD - normalni darovalci, debelost pri nadomestnih materah (samo med nosečnostjo).

Potomci so bili podvrženi vrsti testov: ultrazvočnim vokalizacijam (PND 8/10/12), trikomornemu testu socialne preference (PND 25), samonegi (PND 30) in plus labirintu (PND 40). Za molekularno analizo sta bila odvzeta skorja (RNA-seq) in hipokampus (WGBS - sekvenciranje celotnega genoma z bisulfitnim sekvenciranjem).

Glavni rezultati

• Vedenje: Pri moških iz skupine GAM-HFD – torej ko je bila debelost prisotna le pred spočetjem (pri darovalkah jajčnih celic) – so opazili avtizmu podobne lastnosti (povezanost/komunikacija, družabnost, stereotipija). Pri debelosti samo med nosečnostjo (SUR-HFD) ni bilo pomembnih sprememb. Anksioznost se ni spremenila. Velikost vedenjskih skupin: n=7.
• Transkriptom: v korteksu so se "avtistični grozdi" genov zbližali na Homer1; pri "neprizadetih" sorojencih iz iste linije GAM-HFD so se aktivirali drugi, verjetno kompenzacijski moduli (stres/apoptoza/metabolizem).
• Epigenetika: v hipokampusu ni bilo globalnih premikov metilacije, vendar je bila na alternativnem promotorju Homer1 razkrita presenetljiva slika: pri miših z "ASD" klasifikacijo je bil demetiliran, pri kontrolni skupini hipermetiliran, pri "odpornih" NESTED pa vmesni. To je povezano s povečanim izražanjem kratke, z aktivnostjo inducirane izoforme Homer1a, ki spremeni postsinaptično arhitekturo.

Zakaj je to pomembno?

• Delo opozarja na kritično obdobje pred nosečnostjo, ko lahko materino presnovno stanje z epigenetskim reprogramiranjem nevronskih genov določi dolgoročne nevrološke razvojne poti pri potomcih. To prispeva k epidemiološkim signalom, ki povezujejo materino debelost in tveganje za avtizem.
• Identifikacija specifične osi Homer1/Homer1a zagotavlja merilo za biomarkerje in prihodnje intervencije, usmerjene v izoformno specifično regulacijo in sinaptično plastičnost.

Česa to ne dokazuje (pomembna opozorila)

• To je model z omejenim številom miši; molekularne analize so bile opravljene na majhni podmnožici (n=3 na skupino za sekvenciranje) brez ločljivosti celičnih tipov. Potrebna je validacija v drugih sevih/starostih in longitudinalnih serijah.
• Sama IVF/superovulacija lahko vpliva na epigenetiko, čeprav so bile vse skupine tukaj podvržene enakim postopkom. Vzročnost na ravni metilacije → vedenja zahteva funkcionalno validacijo (manipulacija promotorja/izooblike).
• Ugotovitev ni mogoče neposredno prenesti na ljudi: epigenetska topologija in pragovi ranljivosti se med vrstami razlikujejo.

Praktične opombe in kaj sledi

• Medicinski vidik je v preprečevanju pred spočetjem: nadzor nad telesno težo, inzulinsko rezistenco, prehrano in vnetjem pred načrtovanjem nosečnosti morda ni nič manj pomemben kot oskrba med nosečnostjo. (To je sklep, ki temelji na logiki rezultatov; to delo še ne določa kliničnih priporočil za ljudi.)
• Znanstveni koraki: (1) validacija podpisov Homer1a v neodvisnih modelih/tkivih in na ravni posameznih tipov celic; (2) vzročni testi (urejanje alternativne metilacije promotorjev, optogenetika/kemogenetika izooblik); (3) iskanje krvnih epigenetskih nadomestkov za zgodnje presejanje.

Vir: Allan NP et al. Materina debelost pred spočetjem povzroča vedenje, podobno motnjam avtističnega spektra, pri miših potomcih z nevroepigenetsko disregulacijo. Cells 14(15):1201, 2025. Odprt dostop. https://doi.org/10.3390/cells14151201