Zmanjšanje pregrevanja dopamina: Poskus z novim zdravilom za shizofrenijo

V reviji Neuropsychopharmacology je bilo dokazano, da eksperimentalno zdravilo evenamid, selektivni zaviralec napetostno odvisnih natrijevih kanalov, pomirja hipokampus, normalizira hiperaktivnost dopaminskih nevronov in delno popravi vedenjske napake v nevrorazvojnem modelu shizofrenije pri podganah (model MAM). Enkratna injekcija 3 mg/kg je bila dovolj za zmanjšanje "pregrevanja" piramidnih nevronov v ventralnem hipokampusu (vHipp), vrnitev števila spontano aktivnih dopaminskih celic v ventralnem tegmentalnem območju (VTA) v normalno stanje in izboljšanje prepoznavanja novih predmetov; pri samcih je izginil tudi primanjkljaj socialnega vohanja. Lokalna injekcija evenamida neposredno v vHipp je povzročila enak "antidopaminski" učinek, kar namiguje na mehanizem prek hipokampusa. Avtorji previdno nakazujejo, da lahko takšna terapija vpliva na pozitivne, negativne in kognitivne simptome, ker zadene "gornje vozlišče" verige in ne le receptorje D2.

Ozadje študije

• V čem je težava? Shizofrenija ni le blodnje in halucinacije ("pozitivni" simptomi), temveč tudi negativni (apatija, slab govor) in kognitivni (spomin, pozornost). Klasična zdravila blokirajo receptorje D2 in običajno najbolje zavirajo pozitivne simptome. Imajo le majhen učinek na "negativnost" in kognitivne sposobnosti ter ne delujejo pri vseh bolnikih.
• Sodoben pogled na verigo od zgoraj navzdol. Vse več je dokazov, da pri shizofreniji ventralni hipokampus (vHipp) deluje z "visoko hitrostjo". Ta hiperaktivacija prek bazalnih ganglijev "ziba" dopaminske nevrone v VTA – in nato povzroči simptome. Če umirite hipokampus, lahko normalizirate dopamin in vedenje.
• Zakaj natrijevi kanali? Hiperekscitabilnost piramidnih nevronov med drugim podpirajo tokovi skozi napetostno odvisne natrijeve kanale (VGSC). Zdravila, ki jih selektivno »pomirjajo«, zmanjšajo prekomerno praznjenje in patološko sproščanje glutamata – ne da bi pri tem vplivala na receptorje D2.
• Kaj je evenamid? Kandidatno zdravilo, ki selektivno modulira VGSC in zmanjšuje "šum" v ekscitatornih vezjih. Ideja je zmanjšati glasnost v hipokampusu, tako da se dopaminski sistem "nizvodno" normalizira. V kliniki ga preučujejo kot dodatek k antipsihotikom; tukaj je predklinična študija na živalih.
• Zakaj je bil izbran model MAM. To je nevrorazvojni model shizofrenije pri podganah, kjer odrasli potomci dosledno kažejo:
  1. hiperaktivni vHipp,
  2. hiperdopaminergija (več spontano aktivnih DA nevronov v VTA),
  3. primanjkljaji v spominu in socialnem vedenju.
     To pomeni, da model dobro reproducira ključne povezave »hipokampus → dopamin → vedenje«.
• Glavno vprašanje dela. Če z dasenamidom specifično zmanjšamo hiperekscitabilnost hipokampusa, ali bo mogoče:
  1. normalizirati aktivnost dopamina v VTA,
  2. izboljšati spomin/socialno vedenje,
  3. kažejo, da je točka aplikacije natančno vHipp (z lokalnimi injekcijami)?
• Zakaj je to potrebno v praksi. Če pristop deluje pri ljudeh, bi lahko dopolnil standardne režime in bolje pokril negativne in kognitivne simptome – kjer je blokada D2 tradicionalno »šibka točka«.

Kaj so storili?

• Uporabljen je bil validiran MAM model shizofrenije: brejim podganam so 17. dan injicirali metilazoksimetanol (MAM); odrasli potomci so povzeli ključne patofiziološke značilnosti: ventralno hipokampalno hiperaktivnost → VTA hiperdopaminergija, kognitivne in socialne okvare.
• Pri odraslih moških in ženskah so v VTA in vHipp zabeležili elektrofiziologijo, testirali prepoznavanje novih objektov in socialni pristop ter primerjali sistemsko dajanje dazenamida (3 mg/kg, ip) z lokalnimi injekcijami v vHipp (1 μM).

Ključni rezultati

• Dopamin se je vrnil v normalno stanje. Podgane MAM imajo običajno "dodatne" spontano aktivne DA nevrone v VTA; dazhenamid je to število zmanjšal na kontrolne vrednosti pri obeh spolih. Lokalna injekcija v vHipp je imela enak učinek, kar kaže, da je "točka aplikacije" dejansko v hipokampusu.
• Hipokampus se je ohladil. Pri živalih z MAM se vHipp "sproža" pogosteje; zdravilo je zmanjšalo hitrost sprožitve piramidnih nevronov.
• Spomin in družabnost. Sistemski daezinamid je obnovil spomin za prepoznavanje pri moških in ženskah; socialni primanjkljaji so bili pri moških izraziti in so po zdravljenju izginili.

Zakaj je to pomembno?

• Shizofrenija ni le »pozitivni« simptomi. Klasični antipsihotiki večinoma zavirajo blodnje/halucinacije z blokado D2; negativni in kognitivni simptomi pogosto ostanejo. Ideja »od zgoraj navzdol« o umirjanju hipokampusa, ki »ziba« dopaminski sistem, pridobiva na veljavi že leta. Dagenamid kot modulator natrijevih kanalčkov in zaviralec sproščanja glutamata se dobro ujema s to logiko.
• Natančnost zadetka. Dejstvo, da lokalna injekcija v vHipp normalizira dopamin v VTA, je močan argument: zdravilo deluje na ravni vezij, ne »na splošno v možganih«. To je pomemben mejnik za razvoj zdravil, ki ciljajo na hiperekscitabilnost hipokampusa kot »zgornje stikalo« psihoze.

Kaj je to zdravilo in kje se nahaja v kliniki?

• Dagenamid je selektivni zaviralec natrijevih kanalčkov (VGSC), ki zmanjšuje hiperekscitabilnost in nenormalno sproščanje glutamata; ne vpliva na D2 in druge glavne tarče v osrednjem živčevju. V zgodnjih preskušanjih kot dodatek k antipsihotikom je pokazal znake učinkovitosti in so ga bolniki z nezadostnim odzivom/odpornostjo dobro prenašali; trenutno poteka preskušanje faze III (ENIGMA-TRS). Pomembno: trenutni članek je predklinična študija na glodavcih in ne dokaz klinične koristi.

Žlica realizma

• To je model, ne bolezen pri ljudeh: učinki na spomin/socialno vedenje pri podganah niso zagotovilo za klinični izid. Potrebne so randomizirane kontrolirane študije (RCT), pri katerih so primarni končni rezultati negativni in kognitivni simptomi ter dolgoročna varnost.
• V modelu so bile spolne razlike delno ohranjene (socialna napaka je bila pri moških) - v kliniki so možne tudi razlike glede na spol, stopnjo in vrsto poteka.

Kaj sledi?

Raziskovalci predlagajo testiranje daegenamida v modelih, ki ciljajo na kognitivne/negativne simptome, in potrditev hipoteze o hipokampusu → dopaminu pri ljudeh z uporabo nevrološkega slikanja in nevrofiziologije (fMRI/MEG, EEG biomarkerji hiperekscitabilnosti). Vzporedno s tem selekcijski biomarkerji: kdo "živi" največ na osi vHipp→VTA in lahko ima koristi od takšnega mehanizma.

Zaključek

V glodalskem modelu shizofrenije dagenamid zavira "pregrevanje" hipokampusa, ki ohranja dopaminski sistem "hrupnim", in izboljša vedenje. To krepi idejo, da je za razširitev učinkov terapije preko pozitivnih simptomov vredno vplivati na višje stopnje v vezju, ne le na receptorje D2. Zdaj je čas za klinična preskušanja.