Alexan

Alexan je antineoplastično zdravilo s citotoksičnim delovanjem, ki vpliva na različne celične oblike v S-fazi.

Zdravilo vsebuje element, imenovan citarabin; sodeluje v znotrajceličnih presnovnih procesih, med katerimi iz njega nastane derivat s terapevtsko aktivnostjo – citarabin-5-trifosfat (imenovan tudi ara-CTP).

Sestavina citarabin spada v podskupino antimetabolitov, ki so antagonisti pirimidina.

Indikacije Alexana

Uporablja se za doseganje remisije in nato njeno vzdrževanje pri ljudeh z nelimfoblastno levkemijo v aktivni fazi.

Poleg tega je predpisan za druge oblike levkemije, vključno z mieloblastno levkemijo v kronični fazi (med blastno krizo), pa tudi v aktivni fazi limfocitne levkemije.

Uporablja se lahko za zdravljenje in preprečevanje levkemičnega meningitisa (zdravilo je treba dajati intratekalno) – izvaja se monoterapija ali pa se uporabljajo kombinirani režimi.

Upoštevati je treba, da je remisija, dosežena po uporabi citarabina, kratkotrajna, razen če se izvajajo vzdrževalni postopki.

V velikih odmerkih je zdravilo predpisano za levkemijo, pri kateri obstaja velika verjetnost zapletov, ponovitve levkemije v aktivni fazi in refraktorne levkemije.

Otrokom z NHL se lahko predpiše v kombinaciji.

Citarabin se uporablja pri zdravljenju različnih vrst tumorjev; pri nekaterih bolnikih s solidnimi tumorji so opazili pozitiven odziv.

[ 1 ]

Obrazec za sprostitev

Terapevtska komponenta se sprošča v obliki tekočine za injekcije in infuzije - v steklenih vialah (njihova prostornina za 20 mg/ml je 5 ml, za 50 mg/ml pa 10, 20 ali 40 ml). Škatla vsebuje 1 takšno vialo.

Farmakodinamika

Zdravilni učinek ima fazno specifično obliko – njegovo izvajanje poteka izključno v S-fazi celičnega cikla. Načelo zdravilnega delovanja ara-CTP ni povsem opredeljeno; teoretično se citotoksični učinek razvije, ko se delovanje DNA polimeraze upočasni. Hkrati je citotoksično delovanje lahko povezano z vgradnjo citarabina v molekule DNA in RNA.

V testih je zdravilo pokazalo citotoksične učinke proti vrsti sesalskih celičnih kultur.

[ 2 ]

Farmakokinetika

Po peroralni uporabi je citarabin neaktiven (ker kaže nizko stopnjo absorpcije in visoko stopnjo presnove). V primeru neprekinjenega intravenskega injiciranja se v plazmi tvorijo praktično konstantne ravni zdravila. Po intramuskularnih ali subkutanih injekcijah se vrednosti Cmax citarabina določijo po 20–60 minutah; hkrati so ravni snovi po intramuskularni in subkutani uporabi nižje kot po intravenskih injekcijah.

Pri bolnikih se pri uporabi enakih odmerkov kaže pomembna medindividualna variabilnost vrednosti citarabina (nekateri testi kažejo, da so takšne variacije lahko napovedovalec terapevtske učinkovitosti – pri višjih plazemskih vrednostih je verjetnost doseganja hematološke remisije večja).

Po intravenski injekciji zdravilo slabo prehaja skozi krvno-možgansko bariero (BBB), zato ga je treba pri uporabi pri ljudeh z nevrolevkemijo dajati intratekalno.

Pod vplivom nukleotidaz se aktivni element pretvori v aktivno različico znotraj zdravega kostnega mozga, pa tudi v celicah blastne levkemije. Aktivni derivat se nato podvrže presnovnim procesom s tvorbo neaktivnih komponent (predvsem v jetrnih tkivih in v manjši meri tudi v krvi s tkivi). Razmerje med vrednostmi deoksicitidin kinaze in citidin deaminaze (ki sodeluje pri presnovi citarabina) je zelo pomembno, saj pomaga prepoznati celično občutljivost na zdravila.

Približno 13 % snovi se sintetizira s sirotkinimi beljakovinami (v območju 0,005–1 mg/l).

V primeru hitre infuzije se izločanje zdravila odvija v dveh fazah z razpolovno dobo najprej 10 minut in nato 1-3 ure. Približno 80 % danega odmerka zdravila se izloči v 24 urah skozi ledvice (predvsem v obliki derivatov).

Razpolovni čas zdravila iz tkiv osrednjega živčnega sistema je 3-3,5 ure.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravljenje se izvaja v bolnišnici pod nadzorom onkologa, ki je predhodno izvajal terapijo za podobne bolezni. Zdravilo se uporablja v monoterapiji ali v kombiniranih režimih.

Pred začetkom zdravljenja se opravijo testi delovanja srca in jeter ter kvantitativni krvni test. Pred predpisovanjem zdravila je treba pretehtati koristi in verjetnost tveganj. Med ciklom zdravljenja se dnevno izvaja kvantitativni krvni test in priporočljivo je beleženje vrednosti sečne kisline v serumu (v primeru hiperurikemije se sprejmejo potrebni podporni ukrepi).

Pri uporabi zdravil morate skrbno izbrati topila (zlasti za intratekalne injekcije). Pri dajanju velikih odmerkov ne smete uporabljati topil, ki vsebujejo konzervanse. Potrebno je dajati fiziološko raztopino NaCl ali 5% glukoze.

V primeru hitrih infuzij bolniki precej dobro prenašajo visoke odmerke zdravila Alexan v primerjavi z počasnimi infuzijami (to je posledica hitrih presnovnih procesov in kratke izpostavljenosti v primeru hitre infuzije). V kliničnem smislu niso ugotovili prednosti hitrega načina dajanja pred počasnim.

Lahko se daje intravensko (infuzija ali injekcija) ali intratekalno ali subkutano. V primeru subkutanih injekcij je odmerek 0,02–0,1 g/m2, ^odvisno od indikacij.

Velikosti odmerkov za različne motnje.

Doseganje remisije v primeru levkemije.

Za dosego remisije je v tem primeru potrebno uporabiti občasno ali dolgotrajno zdravljenje.

V primeru dolgega cikla se uporablja bolusna metoda – 2 mg/kg na dan (10-dnevni tečaj). Če ni rezultata (in toksičnega učinka), se lahko odmerek poveča na 4 mg/kg na dan – dokler se ne doseže remisija ali se pojavijo znaki toksičnosti.

Infuzije se dajejo v odmerku 0,5–1,0 mg/kg zdravila na dan (trajanje infuzije je največ 24 ur). Po 10 dneh se lahko odmerek poveča na 2 mg/kg; takšno zdravljenje se nadaljuje, dokler se ne doseže remisija ali se pojavijo toksične manifestacije.

V primeru prekinitve cikla se 3-5 mg/kg zdravila daje intravensko na dan (5 dni). Po tem se vzame 2-9-dnevni premor in se izvede nov cikel. Pri takšni shemi se zdravljenje izvaja, dokler se ne doseže remisija ali se ne razvije toksičnost.

Kostni mozeg se začne obnavljati približno od 7. do 64. dne (v povprečju se to zgodi do 28. dne). Volumen zdravila se lahko poveča, če ni terapevtskega učinka in se pojavi toksičnost. Trajanje in pogostost ciklov se izračunata glede na klinično sliko in vrednosti funkcionalne aktivnosti kostnega mozga.

Po doseganju remisije je potrebno izvajati vzdrževalne postopke - 1-2 intravenski ali intramuskularni injekciji na teden v enkratnem odmerku 1 mg/kg.

Terapija za NHL.

Odraslim se predpisujejo različni režimi zdravljenja, ki vključujejo več različnih kemoterapevtskih sredstev.

Za otroke se uporablja tudi kombinirana metoda, ki upošteva histološki tip in fazo tumorja. Odmerek lahko izbere le lečeči zdravnik.

Uporaba velikih porcij.

Če so potrebni visoki odmerki, se pogosto dajejo z intravensko infuzijo v odmerku 2–3 g/m2 ⁽ trajanje – 1–3 ure) v 12-urnih intervalih. Cikel traja 4–6 dni.

Intratekalno dajanje zdravil.

Zdravilo se na ta način uporablja v monoterapiji ali v kombinaciji s hidrokortizonom in metotreksatom. Odmerek se izbere ob upoštevanju vrste bolezni (upoštevati je treba, da je v primeru fokalne okvare osrednjega živčnega sistema zaradi levkemije intratekalno dajanje zdravila lahko neučinkovito, zato je v takih primerih priporočljiva radioterapija).

V primeru intratekalne uporabe je razpon odmerkov običajno med 5 in 75 mg/m2 ⁽ povprečno 30 mg/m2 ⁾. Zdravilo Alexan je treba uporabljati enkrat na 4 dni, dokler ni dosežena normalna raven cerebrospinalne tekočine. Odmerki se izberejo ob upoštevanju učinka predhodnega zdravljenja, resnosti simptomov in prenašanja zdravila.

Ko se kazalniki izboljšajo, je treba zdravljenje nadaljevati. Če je treba zdravilo redčiti za intratekalne injekcije, se lahko uporabi le fiziološka raztopina NaCl brez konzervansov.

Posebne kategorije bolnikov, ki se zdravijo.

V primeru težav s sekretorno aktivnostjo ledvic ali delovanjem jeter je treba zdravilo uporabljati zelo previdno. Pri teh bolnikih se pri zdravljenju z visokimi odmerki pričakuje večja verjetnost toksičnosti.

Osebe, starejše od 65 let, morajo skrbno spremljati svojo krvno sliko, ker je njihova toleranca na zdravilo oslabljena. Po potrebi jim predpišejo podporne ukrepe, zdravljenje z velikimi odmerki pa je dovoljeno šele po oceni vseh možnih tveganj.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Uporaba Alexana med nosečnostjo

Če je treba zdravilo Alexan uporabljati v prvem trimesečju, je treba upoštevati tveganje za zaplete pri plodu in oceniti smiselnost zdravljenja ter ohranitev trenutne nosečnosti.

Možnost negativnega vpliva na plod obstaja v drugem in tretjem trimesečju, vendar je v teh obdobjih manj intenzivna kot v prvem trimesečju.

Obstajajo podatki o rojstvu zdravih dojenčkov pri bolnicah, ki so zdravilo uporabljale med nosečnostjo, vendar takšni novorojenčki potrebujejo stalen zdravniški nadzor.

Tako ženske kot moški morajo med zdravljenjem in šest mesecev po njegovem zaključku uporabljati visoko učinkovite kontracepcijske metode.

Pri uporabi citarabina (zlasti v kombinaciji z alkilirajočimi sredstvi) obstaja tveganje za zaviranje spolnih žlez in razvoj amenoreje in azoospermije.

Zdravilo ni bilo testirano pri nosečnicah, vendar je citarabin pri nekaterih živalih teratogen.

Med testi so se rodili zdravi dojenčki, ki so bili spremljani do 7. leta starosti (večina jih je bila brez bolezni, eden od otrok pa je umrl zaradi gastroenteritisa po 80 dneh po rojstvu, poleg tega pa so imeli bolezen še nekateri drugi).

Teoretično se lahko pri sistemski uporabi zdravila v prvem trimesečju pojavijo okvare v distalnih predelih okončin z njihovo deformacijo, poleg tega pa se lahko pojavi tudi deformacija ušes. Poleg tega lahko dajanje citarabina nosečnicam povzroči anemijo, trombocito-, pancito- ali levkopenijo, pa tudi eozinofilijo, hiperpireksijo, sepso, spremembe vrednosti EBV, povišane vrednosti IgM in smrt novorojenčkov v neonatalnem obdobju.

Ni podatkov o izločanju zdravila v materino mleko. Če je potrebno zdravilo Alexan, je treba dojenje za čas zdravljenja prekiniti.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kontraindikacije

Zdravila Alexan se ne sme uporabljati pri ljudeh, ki so pred kratkim za zdravljenje jemali mielosupresivna zdravila (razen v primerih, ko je dajanje zdravila nujno za rešitev življenja).

Glavne kontraindikacije:

• trombocitopenija ali levkopenija, pa tudi anemija nemaligne etiologije (aplazija kostnega mozga), razen v primerih, ko se zdravila dajejo po strogih indikacijah;
• preobčutljivost, povezana s citarabinom;
• okužbe v aktivni in akutni fazi.

Pri uporabi zdravila je potrebna previdnost v naslednjih primerih:

• oslabljeno delovanje jeter ali ledvic (ker to poveča verjetnost razvoja nevrotoksičnosti);
• visoko število blastnih celic ali veliki tumorji (zaradi velike verjetnosti hiperurikemije);
• prisotnost razjed (potrebno je nenehno spremljati napredek bolezni, da se pravočasno odkrije razvoj krvavitve).

Bolniku, ki se zdravi z zdravilom Alexan, se ne sme dajati živih cepiv. Med zdravljenjem je prepovedana tudi vožnja.

[ 12 ]

Stranski učinki Alexana

Resnost neželenih učinkov in toksičnost, povezana s citarabinom, je odvisna od velikosti odmerka. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom, se pogosto pojavi zaviranje hematopoetske funkcije in neželeni učinki, povezani s prebavili.

Uvedba terapevtskih odmerkov lahko povzroči pege, pankreatitis, lokalne simptome in epidermalne izpuščaje. Med kompleksnim zdravljenjem so opazili kolitis (z odkritjem latentne krvi) in peritonitis.

Poleg tega lahko pričakujete naslednje neželene učinke:

• infekcijske ali invazivne okužbe: pljučnica, sepsa ali flegmon na območju injiciranja z različno lokalizacijo poškodb, ki jih izzove aktivnost virusov, bakterij, saprofitov in parazitov z glivicami (okužbe so povezane z oslabitvijo imunskega sistema med zdravljenjem in imajo lahko tako nizko intenzivnost kot potencialno smrtno nevarnost);
• krvne motnje: trombocitopenija, granulocitopenija, levkopenija ali retikulocitopenija, pa tudi anemija, krvavitve in megaloblastoza;
• motnje srčno-žilnega sistema: perikarditis, aritmija, bolečine v prsih in kardiomiopatija;
• Motnje osrednjega živčevja: nevritis, omotica ali glavoboli. Uporaba velikih odmerkov lahko povzroči cerebelarno in možgansko disfunkcijo, ki vključuje zmedenost, polinevropatijo, nistagmus in epileptične napade. Po intratekalni uporabi se lahko pojavi kvadriplegija ali paraplegija ter nekrotizirajoča levkoencefalopatija. Verjetnost nevrotoksičnosti je večja pri intratekalni uporabi, pa tudi pri kombinaciji nevrotoksičnih režimov in velikih odmerkov citarabina;
• težave z vidno funkcijo: hemoragični konjunktivitis (s pekočo bolečino in občutkom bolečine v očesnem predelu, fotofobijo, poslabšanjem vida in solzenjem) in keratitis. Pri intratekalni uporabi se lahko pojavi izguba vida. Za preprečevanje hemoragičnega konjunktivitisa se uporabljajo lokalni kortikosteroidi;
• motnje dihanja: RDS (nenaden), pljučnica, pljučni edem, dispneja, boleče grlo in intersticijski pnevmonitis;
• Prebavne lezije: izguba apetita, razjede v ustih ali požiralniku, vnetje sluznice, stomatitis, slabost, driska, razjede v anorektalnem predelu, bruhanje, bolečine v spodnjem delu trebuha in disfagija. Poleg tega se lahko pojavijo nekrotizirajoči kolitis, ezofagitis, perforacija v prebavilih, cistična črevesna pnevmatoza, peritonitis in bruhanje pri dajanju zdravilne tekočine;
• motnje sečil: zastajanje ali motnje urina, pa tudi odpoved ledvic;
• podkožna plast in povrhnjica: eritem, razjede, bulozni dermatitis, urtikarija, vaskulitis, pekoč občutek in bolečina v predelu stopal in dlani, alopecija, hiperpigmentacija in eksokrini nevtrofilni hidradenitis;
• težave s hepatobiliarnim sistemom: disfunkcija jeter, povečane vrednosti jetrnih encimov in zlatenica;
• drugi simptomi: rabdomioliza, hiperurikemija, artralgija, hipertermija, bolečine v prsnici ali mišicah in tromboflebitis na mestu injiciranja;
• alergijske manifestacije: angioedem ali anafilaksa.

Neželeni učinki zdravila vključujejo tudi zmanjšanje števila polimorfonuklearnih granulocitov in trombocitov. Če se znatno zmanjšajo, je treba zdravljenje prekiniti ali popolnoma ukiniti.

Pri moških lahko Alexan povzroči neozdravljivo neplodnost, zato je pred začetkom zdravljenja potrebna krioprezervacija sperme.

Razvoj citarabinskega sindroma.

Pri takšni motnji se pojavijo bolečine v mišicah in kosteh, šibkost, hipertermija, konjunktivitis in makulopapularni izpuščaji. Razvoj sindroma se lahko pojavi po 6-12 urah od trenutka injiciranja. Pogosto se sindrom odpravi s pomočjo kortikosteroidov (GCS). Če se stanje izboljša, se zdravljenje nadaljuje s kombinacijo zdravila in GCS, če pa ni rezultata, se zdravilo popolnoma prekine.

Posebne manifestacije pri dajanju velikih odmerkov zdravil:

• poškodbe krvi: razvoj pancitopenije (tudi hude);
• prebavne motnje: absces jeter, perforacija črevesja, nekroza, ki jo spremlja črevesna obstrukcija, peritonitis, bolezen jeter s hiperbilirubinemijo in tromboza jetrnih ven;
• motnje vida: toksični učinek na roženico;
• težave s srčno-žilnim delovanjem: smrtna kardiomiopatija;
• Sistemski znaki: nistagmus, ataksija, tremor, težave s koncentracijo, dizartrija in koma.

Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje zdravila zavira aktivnost kostnega mozga, kar povzroča obilne krvavitve, nevrotoksične lezije in potencialno smrtne okužbe.

Intravenska aplikacija 12 infuzij (vsaka po 60 minut) v 12-urnih intervalih v enkratnem odmerku 4,5 g/m2 ^{je povzročila} neozdravljivo in smrtno okvaro osrednjega živčevja.

V primeru zastrupitve je treba zdravljenje prekiniti in izvesti podporne postopke (vključno s transfuzijo polne krvi ali mase trombocitov in vzporedno z antibiotično terapijo).

V primeru nenamernega prevelikega odmerjanja med intratekalno uporabo se izvede drenaža cerebrospinalne tekočine (CSF), ki jo spremlja izmenjalno dajanje izotoničnega NaCl.

Hemodializa lahko zniža raven citarabina v serumu, vendar ni podatkov o učinkovitosti dialize pri zastrupitvi s citarabinom.

Citarabin nima antidota.

[ 16 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Citarabin lahko poveča citotoksično in imunosupresivno aktivnost mielosupresivov in onkolitikov, pa tudi radioterapije v kombiniranih postopkih. Kompleksna metoda zdravljenja lahko zahteva spremembe odmerkov zdravil.

Zdravilo znatno oslabi učinkovitost elementa 5-fluorocitozina. Teh zdravil ni mogoče kombinirati.

Alexan spremeni ravnotežne plazemske vrednosti digoksina, vendar ne vpliva na njegovo raven. Med uporabo citarabina je priporočljiv prehod na digitoksin.

In vitro testi kažejo, da zdravilo zmanjšuje učinek gentamicina pri okužbah s Klebsiella pneumoniae. V primeru takšnih lezij in potrebe po citarabinu je treba razmisliti o možnosti spremembe antibiotične terapije.

Zdravilo oslabi učinke flucitozina.

Zdravilo oslabi imunski odziv, kar bi teoretično lahko privedlo do smrtnih okužb v primeru cepljenja z živimi cepivi. Med uporabo citarabina so dovoljena le inaktivirana cepiva, vendar je treba upoštevati, da je njihova učinkovitost oslabljena.

Zdravila se ne sme kombinirati z drugimi raztopinami (razen z infuzijskimi snovmi, ki so na voljo kot topila).

Fizična nezdružljivost je opažena pri zdravilih, kot so oksacilin, nafcilin, inzulin s 5-fluorouracilom, heparin, natrijev metilprednizolon sukcinat in metotreksat z benzilpenicilinom.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Pogoji shranjevanja

Alexan je treba shranjevati pri temperaturi, ki ne presega 25 °C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Alexan se lahko uporablja v 2 letih od datuma izdelave zdravila.

Če se uporabi topilo (5 % glukoza ali izotonični NaCl), se stabilnost zdravila ohrani 4 dni (pri 2–8 °C) oziroma 24 ur (pri 10–25 °C).

Tekočina ohranja mikrobiološko čistost 24 ur (temperatura 2–8 °C) oziroma 12 ur (temperatura 10–25 °C).

Vloga za otroke

Natančnih podatkov o varnosti uporabe zdravila v pediatriji ni. Obstajajo podatki o pojavu zapoznele ascendentne paralize v progresivni obliki pri otrocih z mielocitno levkemijo, ki so jim zdravila dajali v kombinaciji, kar je na koncu privedlo do smrti.

Analogi

Analogi zdravila so zdravila Cytarabin in Cytosar s Cytastadinom.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]