Depresija: zdravila (antidepresivi)

Farmakološko zdravljenje depresije

Učinkovitost antidepresivov pri večji depresiji je bila dokazana v številnih s placebom nadzorovanih študijah, ki so skupaj obsegale več deset tisoč bolnikov. V povprečju so antidepresivi učinkoviti pri 55-65% bolnikov. V zadnjem desetletju se je arzenal sredstev za zdravljenje depresije znatno povečal. Pomemben napredek je bil dosežen pri razvoju novih izdelkov z večjo varnostjo in prenašanjem.

Preberite tudi: 8 stvari, ki jih morate vedeti o antidepresivih

V začetku 20. Stoletja je bila glavna metoda zdravljenja hude depresije "šok" terapija, ki jo je izvajala administracija insulina, ki je povzročila hipoglikemijo ali konjski serum. V tridesetih letih prejšnjega stoletja je bil uporabljen ECT, kar je bil velik dosežek na tem področju. ECT se zdaj šteje za zelo učinkovit in varen način zdravljenja večje depresije. Skupaj z drugimi metodami, se ta metoda uporablja za hudo depresijo, depresija s psihotičnimi značilnostmi, mešane epizode bipolarne motnje, kot tudi v primeru neposredne nevarnosti za življenje zaradi samomorilnega namena ali zavrnitev sprejema hrane in tekočine.

Leta 1940 in 1950, ki se uporabljajo kot antidepresivi psihostimulansov (npr D-amfetamina in metilfenidatijev), vendar pa je njihova uporaba omejena zaradi stranskih učinkov. Psihostimulansi še vedno uporabljajo kot pomožna sredstva (za povečanje učinka antidepresivov), včasih pa kot samostojno zdravljenje pri starejših ali oslabelih bolnikih somatically, čeprav je učinkovitost te metode ni bilo dokazano v kontroliranih študijah. Sredi leta 1950 je bil pomemben preboj v farmakoterapije velike depresije, ko so ga po naključju odkrili, da iproniazid - zaviralec monoaminooksidaze (MAO), uporablja se za zdravljenje tuberkuloze, je sposoben dvigniti razpoloženje. Iste lastnosti so našli v imipraminu, ki je bil razvit kot alternativa nevroleptičnemu klorpromazinu. Vendar pa se je izkazalo, da zdravilo nima antipsihotičnih lastnosti, vendar ga je mogoče uporabiti kot antidepresiv. Za zdravljenje depresije se je imipramin začel uporabljati v ZDA v 19S8. V naslednjih nekaj letih se je pojavila cela vrsta novih protimikrobnih antidepresivov (TCA), ki so imeli podoben farmakološki in klinični učinek. TCA povezana s sekundarnimi amini (npr desipramin, ki je metabolit imipramin, nortriptilin, ali - metabolit amitriptilin), izkazala za bolj varen od terciarnih aminov, vendar so še vedno lahko povzroči številne resnih stranskih učinkov. Fluoksetin (Prozac) - V 1982 godu trazodona, ki se široko uporabljajo, dokler je prvo zdravilo iz skupine selektivnih inhibitorjev ponovnega privzema serotonina niso pojavili leta 1988, je bil uveden v klinično prakso. Fluoksetin je bil prvo zdravilo iz skupine SSRI, ki jo je FDA odobril za zdravljenje depresije. Vendar pa je pet let prej v Švici začela uporabljati še eno drogo iz skupine SSRI - fluvoksamin (luvox). SSRI so revolucionarno zdravljenje hude depresije, saj povzroča bistveno manj stranskih učinkov in so bolj primerni za uporabo, ne zahteva tako dolgo titriranje odmerka, kot STS in zaviralci MAO.

Pomembnost SSRI-jev se je razvila v povsem medicinski okvir, postala je sestavni del ameriške kulture in je povzročila številna vprašanja, povezana z njihovo uporabo. Zaradi teh zdravil je javno mnenje izboljšalo razumevanje, da imajo hude duševne bolezni biološke korenine, psihiatrična diagnoza in potreba po psihiatričnem zdravljenju s strani mnogih pa se več ne zaznava kot stigma. Istočasno so se pojavljala vprašanja - ali niso prevečkrat predpisana antidepresiva in ali farmakoterapija preprečuje druge učinkovite metode zdravljenja duševnih motenj?

Leta 1993 so FDA odobrili štiri leta kasneje kot fluoksetin, sertralin (zoloft), ki ji je sledil paroksetin (paxil) in se je začel uporabljati pri zdravljenju hude depresije. Kasneje je FDA odobrila uporabo teh dveh zdravil za panično motnjo in obsesivno-kompulzivno motnjo (OCD). Zdravilo Fluvoxamine je bilo odobreno za uporabo v ZDA le za zdravljenje OCD, v mnogih državah pa se uporablja tudi za zdravljenje depresije. Malo kasneje se je razširil še en predstavnik skupine SSRI, citalopram (cipramil).

V zadnjem času je bila klinična praksa uvedena tako imenovana atipična antidepresiva, ki se razlikujejo po mehanizmu delovanja SSRI. Bupropion (dobrobutrin) - monociklični aminoketon - se je prvič pojavil na farmacevtskem trgu leta 1989. Kljub temu mehanizem njegovega delovanja do sedaj še ni znan. Venlafaksin (Effexor) - dvojni inhibitor ponovnega privzema (serotonina in noradrenalina) - podoben mehanizem delovanja do triciklični, toda za razliko od njih, ki je odvzet številom resnih stranskih učinkov, vključno ni toksičen učinek na srce. Nefazodon (serzon) - zdravilo, farmakološko povezanih trazodon, je šibek zaviralec ponovnega privzema serotonina in noradrenalina in močan antagonist 5-HT 2 receptorje. Zadnji nedavno odobreni antidepresiv je mirtazapin (re-meron), antagonist 5-HT2 in 5-HT3 receptorjev in α2-adrenoreceptorjev alfa agonist. V mnogih državah (ne pa tudi v ZDA) se uporabljajo, reverzibilne zaviralce monoaminooksidaze, kot so moklobemid, ki je, za razliko od tradicionalnih trajnih zaviralci MAO, ne zahtevajo omejitev prehrane.

Izbira antidepresiva

V nekaj več kot polovici primerov po prvi epizodi večje depresije se bolezen ponovi, vendar je nemogoče napovedati nadaljnji potek v debresu depresije.

Pri izbiri zdravila, ki ga je mogoče predpisovati že več let, je treba upoštevati njegovo učinkovitost, neželene učinke, možne interakcije z drugimi zdravili, strošek zdravila in mehanizem delovanja. Cilj zdravljenja je obnoviti stanje popolne eutimenosti in ne le za ublažitev simptomov, ki jih je mogoče obravnavati le kot delni terapevtski učinek. Učinek monoterapije s prvim izbranim zdravilom morda ne bo zadoščal za doseganje cilja na dolgi rok, vendar preden nadaljujemo s kombiniranim zdravljenjem, bi morali poskusiti najti zdravilo, katerega monoterapija bi imela potreben učinek.

Možni neželeni učinki antidepresivov so stalni vir tesnobe, tako za bolnika kot za zdravnika. Veliko jih je mogoče napovedati, saj poznajo značilnosti interakcije z zdravili z različnimi vrstami receptorjev.

Vendar pa so včasih neželeni učinki pozitivnega pomena. Na primer, pacientu, ki trpi hude depresije in komorbidnimi sindrom razdražljivega črevesja, antidepresivnega sposobnost blokiranja M-holinergične receptorje imela ugoden učinek, vendar starejši bolnik sdementsiey holinoliticheskoe delovanje zdravila bo poslabša kognitivno okvaro. Ortostatska hipotenzija je za starejše ženske z osteoporozo bolj nevarna (ker lahko prekinejo stegno, če padejo) kot pri mlajših bolnikih. Eden glavnih težav, povezanih z dolgotrajnim sprejemom TCA, je možnost povečanja telesne teže, kar je včasih pomembno. Pri bolnikih z težave z uspavanjem je pogosto vabljivo za uporabo antidepresiv z močnim sedativni učinek, vendar je treba opozoriti, da je to le ena znakih depresije, in tako da boste morali za zdravljenje bolezni kot celote, ne pa posameznih simptomov. Na primer bolnika, ki trpi zaradi nespečnosti, je prvo zdravljenje lahko pomaga, potem pa, s slabljenjem depresije, obstajajo težave, povezane s težko jutranjem prebujanju.

Med antidepresivi in zdravili iz drugih skupin je možno medsebojno delovanje z zdravili. To se ponavadi pojavi z zaviranjem encimov citokroma P450, ki metabolno razgrajujejo druga zdravila, in s premestitvijo drugega zdravila iz vezave na proteine. Vprašanja interakcije z zdravili so podrobneje obravnavana spodaj.

Stroški zdravljenja so pomembni ne le za paciente, ampak tudi za zdravnike in sistem zdravstvenega varstva. Nestimljeni TCA-ji (generiki) so veliko cenejši (na tableto) kot antidepresivi nove generacije. Vendar pa opozarja, da je vrednost pripravka le 4-6% stroškov zdravljenja v ambulantno in uporabo več sodobnih zdravil, ki so varnejše in zagotavljajo večjo skladnost zdravljenja (skladnosti), kar navsezadnje pomeni tudi nižje stroške zdravljenja.

Obstaja več stopenj zdravljenja hude depresije. Po mnenju Kupfera (1991) razlikujemo med akutnimi, podaljšanimi in podpornimi fazami zdravljenja. Akutna faza - začetek zdravljenja v simptomatski fazi bolezni. Vključuje diagnozo, predpisovanje zdravil in titracijo njihovega odmerka. Trajanje te faze se običajno izračuna v tednih. Takoj, ko je doseženo znatno izboljšanje ali odpust, poteka podaljšana faza, ki traja 4-9 mesecev. Epizoda depresije, ki se je razvila v tej fazi, se šteje kot ponovitev in se ponavadi šteje za nadaljevanje iste epizode, o kateri se je začelo zdravljenje akutne faze. Do konca te faze je bolnik v stanju remisije po tej zaključeni depresivni epizodi. Podporna terapija je dana bolnikom, ki morajo nadaljevati zdravljenje. Njeno trajanje ni omejeno, cilj je preprečiti razvoj nove epizode. Podporna terapija je indicirana v ponavljajočem se poteku velike depresije, zlasti v tistih primerih, ko je bolnik že trpel tri ali več depresivnih epizod katere koli resnosti ali vsaj dve težki epizodi. Če se v fazi vzdrţevalnega zdravljenja pojavijo zvišanja simptomov, potem se to obravnava kot nova epizoda depresije, ne pa kot ponovitev starega.

Nomenklatura antidepresivov. Skupine antidepresivov se imenujejo po svojem mehanizmu delovanja (npr. Zaviralci MAO ali SSRI) ali kemijska struktura (npr. TCA ali heterociklični antidepresivi). Učinek večine antidepresivov je povezan z izpostavljenostjo noradrenergičnim, serotonergičnim ali dopaminergičnim sistemom. Antidepresivi se razlikujejo glede intenzitete zaviranja ponovnega privzema različnih monoaminov.

Razmerje med učinki antidepresivov na ponovitev serotonina (5-HT) in noradrenalina (NA), izraženih v logaritemski obliki (glede na podatke, pridobljene in vitro). Daljši stolpec, bolj selektivno zdravilo vpliva na ujetje serotonina; kolikor je krajši stolpec, bolj selektivno zdravilo vpliva na ponovitev norepinefrina.

[1], [2], [3], [4], [5],

Triciklični depresiji aidsa

V zadnjih tridesetih letih je bila učinkovitost tricikličnih antidepresivov večkrat potrjena v s placebom kontroliranih preskušanjih. Preden je bila nova generacija antidepresivov, triciklični antidepresivi so zdravila izbire, in zdravila, kot imipramina ali amitriptilinom, še vedno velja v številnih študijah "zlati standard" zdravljenje. Domneva se, da je glavni mehanizem delovanja od tricikličnih antidepresivov inhibicija možganov ponovnega privzema noradrenalina presinaptične terminalu, čeprav produkti te skupine, in inhibira ponovnega privzema serotonina. Izjema je klomipramin (anafranil), ki je močnejši in selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina kot drugi triciklični antidepresivi. Klomipramin se v ZDA uporablja predvsem za zdravljenje obsesivno-kompulzivne motnje, vendar se v evropskih državah dolga leta uporablja tudi kot antidepresiv. Triciklični antidepresivi, povezani s sekundarnimi amini, bolj selektivno zavirajo ponovno uporabo norepinephrina kot njihovi terciarni prekurzorji. Predlagano je, da je pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo triciklične antidepresive, zaviranje ponovnega privzema norepinefrina vzrok povečanega vedenja in hipertenzije.

Triciklični antidepresivi - edini razred antidepresivov, za katerega je značilno razmerje med ravnijo zdravila v serumu in antidepresivom. Terapevtska koncentracija imipramina v plazmi je več kot 200 ng / ml (vključno z imipraminom in desipraminom). V nasprotju s tem, v nortriptilinu je terapevtsko okno v območju od 50-150 ng / ml; če je koncentracija višja ali nižja od teh vrednosti, potem je njegov antidepresivni učinek oslabljen.

Neželeni učinki tricikličnih antidepresivov lahko omejujejo njihovo uporabo pri nekaterih bolnikih. Nekatere od njih lahko oslabimo, če začnemo zdravljenje z majhnim odmerkom, nato pa ga postopoma povečamo. V ozadju dolgotrajne uporabe zdravila, seacija običajno prehaja, medtem ko se ortostatska hipotenzija običajno s časom ne zmanjša. Treba se je izogibati ostri ukinitvi TCA zaradi nevarnosti učinka ricoceta, ki ga povzroči prenehanje holinolitičnega delovanja in se kaže pri nespečnosti in driski. Resnejši problem je, da imajo triciklični antidepresivi v primerjavi z mnogimi antidepresivi nove generacije nizek terapevtski indeks in imajo negativen učinek na srce. Preveliko odmerjanje z enkratnim vnosom 7-10-dnevnega odmerka zdravila lahko privede do smrtnega izida. Kardiotoksičnost v primeru prevelikega odmerjanja je posledica blokade hitrih natrijevih kanalov, kar je značilno za antiaritmična zdravila tipa 1a.

Zdravljenje se običajno začne s 25-50 mg / dan amitriptilina, desipramina ali imipramina ali 10-25 mg / dan nortriptilina. Ob prisotnosti komorbidne panične motnje je treba upoštevati spodnjo mejo navedenega odmernega območja, saj so takšni bolniki zelo občutljivi na neželene učinke. Odmerek se postopno zviša v 7-14 dneh do nižjega terapevtskega odmerka. Po 2-3 tednih je možno nadaljnje povečanje odmerka. Pri otrocih in ljudeh, več kot 40 let pred imenovanjem tricikličnih antidepresivov, je potrebna EKG. Vendar pa mnogi kliniki izvajajo EKG za vse paciente, ki naj bi predpisovali triciklične antidepresive.

Zbrani so bili precej informacij o pristopih k odmerjanju TCA s vzdrževalnim zdravljenjem in njihovi učinkovitosti pri ponavljajoči se depresiji. V nasprotju s prakso relativno visokih odmerkih med akutno fazo zdravljenja in nižjih odmerkih v študiji vzdrževalnega Korak zdravljenje s TCA kažejo, da odmerek izkazali za učinkovite v akutni fazi, je treba ohraniti v naslednjem podaljšano in vzdrževalna terapija. Prikazana je učinkovitost dolgoročnega zdravljenja TCA s ponavljajočo se depresijo. V eni študiji so bili izbrani bolniki, povprečno število glavnih depresivnih epizod, v katerih je bilo 4,2, z dvema epizodama, ki se pojavljajo v zadnjih 4 letih. Vsi preiskovanci so predpisali terapevtske odmerke imipramina. Bolniki z dobrim odzivom na zdravljenje so bili randomizirani. Pri 80% bolnikov, ki so nadaljevali z jemanjem imipramina v začetnem terapevtskem odmerku po randomizaciji, v treh letih ni bilo poslabšanj. V isti skupini, kjer so po randomizaciji bolniki jemali placebo, od katerih jih je 90% razvilo relaps ali nove depresivne epizode.

Čeprav so amoksapin in maprotilin povezani s tetracikličnimi antidepresivi, so v veliki meri podobni TCA. Maprotilin je zaviralec ponovnega privzema norepinefrina. Amoksapin se presnavlja s tvorbo nevroleptičnega loksapina, tako da lahko hkrati vpliva na afektivne in psihotične motnje. Ampak, saj je nekakšna kombinacija antidepresiv in antipsihotik s fiksno razmerje njihove dejavnosti, običajno ni zdravilo izbire, saj je nemogoče, da se individualno prilagodi metabolit odmerka, ki ima antipsihotično aktivnost. Poleg tega pri dolgotrajnem zdravljenju z amoksapinom obstaja tveganje za razvoj tardivne diskinezije.

Klomipramin je triciklični antidepresiv z edinstvenim farmakološkim učinkom. Za razliko od drugih tricikličnih antidepresivov, klomipramin bolj selektivno zavira ponoven prevzem serotonina (približno 5-krat močnejši od noradrenalina). Mnogi menijo, da je to "mešani zaviralec ponovnega privzema", ki ima nekaj prednosti pri zdravljenju najhujših primerov depresije. Vendar vsi ne delijo tega pogleda. Znanstvena skupina za proučevanje antidepresivov z Danske univerze v dveh različnih študijah je primerjala učinkovitost klomipramina z učinkovitostjo paroksetina ali citaloprama. Glede na rezultate teh študij je klomipramin, mešani zavoj ponovnega privzema, presegel oba SSRI učinkovitost. V drugi študiji, ki primerja učinkovitost imipramina in paroksetina, ni bilo pomembnih razlik, čeprav je bil morda povprečni odmerek imipramina (150 mg / dan) prenizek. Primerjava ucinkovitosti fluoksetina in imipramina v bolnišnicah ni pokazala razlike.

Triciklični antidepresivi imajo nekaj prednosti pred antidepresivi nove generacije, vključno kot prepričljivo izkazala učinkovitost več kot 35 let izkušenj pri uporabi, nižji stroški ene tablete, možnost jemanja zdravila enkrat na dan. Vendar pa se zaradi neželenih učinkov in sorazmerno nizke varnosti znatno izgubijo. Triciklični antidepresivi še naprej igrajo pomembno vlogo pri zdravljenju hude depresije, čeprav niso več prva zdravila.

Zaviralci monoaminskih oksidaz

V Zdrużenih drżavah trenutno uporabljamo predvsem ireverzibilne neselektivne zaviralce MAO, ki hkrati blokirajo MAO-A in MAO-B. V drugih državah se uporabljajo reverzibilne in bolj selektivne droge, kot je moklobemid. Ker ta zdravila selektivno delujejo le na eni izoformi encima, njihov vnos ne zahteva prehrambenih omejitev, ki so potrebne pri uporabi prejšnjih pripravkov te skupine. Na ameriškem farmacevtskem trgu inhibitorji MAO trenutno zastopajo tri zdravila: fenelzin (nardil), tranilcipromin (parnat) in izokarboksazid (marplan). Vsi inhibirajo MAO-A, presnovo noradrenalina, serotonina in adrenalina, in MAO-B, presnovo feniletilamin, feniletanolamiin, tiramin in benzilamin. Dopamin je substrat za obe izooblici encima, vendar se v osrednjem živčnem sistemu pretežno presnavlja z MAO-B.

Terapevtski učinek zaviralcev MAO je sorazmeren z njihovo sposobnostjo zaviranja aktivnosti trombocitov MAO. Terapevtski odmerek fenelzina je ponavadi 45-90 mg / sug, tranznipromina - 10-30 mg / sug, izokarboksazid - 30-50 mg / sug. Zdravljenje s fenelzinom se v dveh do štirih dneh pogosto začne z odmerkom 15 mg / sug, nato pa se poveča na 30 mg / sug, nato pa se vsak teden doda še 15 mg. Zdravljenje s tranilciprominom se običajno začne z odmerkom 10 mg / sug v času 2-4 dni, po njem pa se poveča na 20 mg / dan, po 7 dneh pa je možno dodatno povečanje odmerka. Začetni odmerek izokarboksazida je praviloma 10 mg / dan, nato pa se poveča na 30-50 mg / dan.

Neželeni učinki zaviralcev MAO vključujejo ortostatsko hipotenzijo, zaspanost, nespečnost, otekanje, tahikardijo, palpitacije, spolno disfunkcijo, povečanje telesne mase. Povečanje telesne mase in otekanje sta bolj izrazita pri uporabi fenelzina, zaviralca MAO iz skupine hidrazina, kot pri uporabi zdravila tranylcip romin. Za korekcijo ortostatske hipotenzije je priporočljivo povečati vnos vode in soli, nositi elastične nogavice, predpisati fludrohidrokortizon (florin) ali majhne odmerke kofeina.

Zaradi nevarnosti neželenih interakcij z živili, ki vsebujejo tiramina, in nekatere pomočjo hladnih zaviralcev MAO niso zdravili za depresijo. Pri zdravljenju z zaviralci MAO se je treba izogibati uživanju obroka, bogatega s tiraminom. Zato kontraindicirana izdelke, ki stalno vzdržuje in se zanj fermentacije (npr mnogi siri, meso, marinade, kvasovke, veliko vina in piva), večina droge sprejeti za prehlade, dextramethorphan, meperidin in adrenalina pogosto uporablja skupaj z lokalnimi anestetiki. Nekateri bolniki uspelo prekiniti dieto brez resnih posledic, vendar pa je treba opozoriti, da se lahko vsebina tiramin za še enega kosa sira zelo razlikujejo, in možne posledice vključujejo povečano tveganje za možgansko kap in miokardni infarkt. Mnogi zdravniki predpisujejo bolnikom, ki se zdravijo z nifedipinom (10 mg) ali klorpromazinom (100 mg), ki jih mora bolnik jemati, ko se pojavi resni glavobol, in takoj poiščite zdravniško pomoč.

Zaviralci MAO so učinkoviti antidepresivi. Njihova učinkovitost je dokazana v primeru velike depresije, depresije z atipičnimi simptomi, depresije pri bipolarni motnji, pa tudi z dvema anksioznostnim motnjam - panično motnjo in socialno fobijo.

Trazodon. Trazodon se nanaša na triazolopiridine in se razlikuje od drugih antidepresivov v kemijskih lastnostih in mehanizmu delovanja. Za razliko od TCAs, trazodon skoraj nima holinolitičnih in antiaritmičnih lastnosti, zaradi česar je privlačna za zdravljenje depresije. Za zdravljenje depresije so običajno potrebni odmerki 400-600 mg / dan, vendar pri uporabi tega odmerka mnogi bolniki doživljajo izrazito ortostatsko hipotenzijo in sedacijo, kar omejuje uporabo zdravila. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 50-150 mg / dan, nato pa se poveča na 400-600 mg / dan (dnevni odmerek je razdeljen na več odmerkov).

Redki, vendar resni neželeni učinek je priapizem, ki se v povprečju razvije pri 1 od 6000 moških. S kakršnim koli manifestacijo erektilne disfunkcije, na primer s prekomerno podaljševanjem erekcije ali njegovim pojavljanjem v neprimernem položaju, je treba bolnika takoj pregledati. Trenutno se glede na sedative lastnosti trazodon pogosto uporablja v kombinaciji s SSRI-ji s trajno nespečnostjo. Za to je običajno predpisal 25-100 mg trazodona 30-60 minut pred spanjem.

Bupropion. Bupropion - spojina iz skupine aminoketonov je šibek zaviralec ponovnega vnosa dopamina in norepinephrina, vendar ne vpliva na ponoven prevzem serotonina. Obicajno jemljete trikrat na dan, ko uporabljate novo nastalo obliko z odloženim sproščanjem - dvakrat na dan. Za razliko od drugih antidepresivov, zlasti SSRI, bupropion ne vpliva na spolno delovanje, kar je njegova velika prednost. Poleg tega bupropion nima antiholinergičnega delovanja, povečanje telesne mase v ozadju njene uporabe pa je zelo redko. Obstajajo dokazi, da bupropion manj pogosto povzroča prehod od depresije do manije pri bolnikih z bipolarno motnjo.

Vstop bupropiona v ameriški farmacevtski trg je bil prekinjen po več primerih epileptičnih napadov pri bolnikih z bulimijo, ki so vzeli zdravilo. Pri sprejemu standardno obliko bupropiona v dozi, ki ne presega 450 mg / dan, je verjetnost napadov je 0,33-0,44% (za primerjavo: ob prejemu 100 mg / dan STS je 0,1%, in ob prejemu 200 mg / dan TCA - 0,6-0,9%). Zdravljenje s standardno obliko bupropiona se začne z odmerkom 75-100 mg / dan, nato pa se zviša na 150-450 mg na dan. Za zmanjšanje tveganja epileptičnih napadov z uporabo standardne oblike bupropiona je priporočeno več kot 150 mg hkrati, časovni razmik med odmerki pa najmanj 4 ure. Oblika s podaljšanim sproščanjem se običajno daje 150 mg dvakrat na dan. Tveganje za epileptične napade pri jemanju te oblike je manjše - morda zaradi nižje najvišje koncentracije zdravila. V zadnjem času je FDA odobrila bupropion za zdravljenje odvisnosti od nikotina in se zdaj trži pod trgovskim imenom "ziban".

Selektivni zaviralci ponovnega privzema

Trenutno se uporablja pet droge iz skupine SSRI: fluoksetin, sertralin, paroksetin, fluvoksamin, in citalopram. Vsi so učinkoviti pri zdravljenju velike depresije. Poleg tega je učinkovitost nekaterih od njih je izkazalo distimija, depresivna epizoda, bipolarne motnje, disforične motnje pozne lutealne faze (premenstrualni sindrom), panična motnja, posttravmatska stresna motnja, obsesivno-kompulzivna motnja in socialna fobija. Predpostavlja se, da so vsi člani tega zakona razred inhibiranje ponovnega privzema serotonina presinaptične terminala. Čeprav imajo vsi SSRI več podobnosti kot razlik, in, očitno, enak mehanizem delovanja, obstajajo razlike v spektru neželenih učinkov, med njimi, farmakokinetika stopnja interakcije z drugimi zdravili. Odsotnost učinka enega od antidepresivov te skupine ne izključuje učinkovitosti druge. Kljub temu v številnih smernicah priporočamo, da v primeru neuspešnega prehoda na antidepresiv iz druge farmakološke skupine.

Fluoksetin. Do sedaj je fluoksetin eden najpogosteje uporabljenih antidepresivov. Njegov pojav leta 1988 je privedel do pomembnih sprememb v praksi zdravljenja depresije. Trenutno je fluoksetin odobren za uporabo v primerih hude depresije, obsesivno-kompulzivne motnje in bulimije. Poleg tega je v skladu z dobro kontroliranih študijah je učinkovita pri številnih drugih afektivnih in anksioznih motenj, vključno motenj disforične med pozni lutealni fazi (predmenstrualnega sindroma) in panične motnje.

V nasprotju s TCA-ji, pri katerih je krivulja odziva na odmerek precej strma pri depresiji, je fluoksetin ravna v razponu odmerkov od 5 do 80 mg / dan. Določene težave pri razlagi te odvisnosti so povezane z dolgim razpolovnim časom fluoksetina in njegovega primarnega presnovka, norfluoksetina, ki lahko tudi zavira ponoven prevzem serotonina. Pri fluoksetinu je 1-3 dni (na začetku zdravljenja) in 4-6 dni (pri dolgotrajnem zdravljenju). Polulativno obdobje norfluoksetina, ne glede na trajanje sprejema, je 4-16 dni.

Placebom nadzorovanih preskušanj in primerjalne študije z drugimi antidepresivi, ki sodelujejo na tisoče bolnikov z depresijo dosledno pokazala prednosti fluoksetina. Fluoksetin ne povzroča stranskih učinkov kardiovaskularnega sistema, zato je varnejši od TCA. Fluoksetin nima klinično pomembnega učinka na M-holinergične receptorje, histaminskih H1 receptorjev alfa 1-adrenergičnih receptorjev in serotonin 5-NT1- in 5-HT2 receptorjev, kar pojasnjuje ugodnejše spekter stranskih učinkov v primerjavi z triciklov. Najpogostejši neželeni učinki fluoksetina vključujejo glavobol, razdražljivost, nespečnost, zaspanost, tesnoba in tremor. Občasno so akatizija (občutek notranjega nemira, zmanjšuje z motornim dejavnosti) in distonije, ki se pogosto pojavijo pri jemanju nevroleptiki. Pogosto so stranski učinki iz prebavil: slabost, driska, suha usta, neješčnost, dispepsija. Po uvedbi zdravila v prakso se je izkazalo, da pogosto ne povzroča slabosti, kot je navedeno v študijah za registracijo. Poleg tega se lahko slabost se zmanjša, če jemljete zdravila med ali po obroku in zmanjšati začetni odmerek v posebej občutljivi na svojih pacientih. Praviloma je navzea prehodna.

Nasprotno, pogostost seksualne disfunkcije v študijah registracije je bila nižja, kot se je izkazalo, da je v praksi. Morda je to posledica dejstva, da pacientom v zgodnjih študijah niso bila postavljena vprašanja o takšnih kršitvah. SSRI lahko povzročijo odložen začetek orgazma ali anorgazmije, zmanjšanje libida. Za korekcijo tega stranskega učinka so predlagali različne ukrepe: nižjo dozo, dopust drog (za formulacije z relativno kratkega razpolovnega izločanja) in dopolnilna naloga buspiron, johimbin, amantadin, ciproheptadina ali bupropion.

Priporočeni začetni odmerek fluoksetina je 20 mg / dan, čeprav se lahko bolniki z večjo občutljivostjo na neželene učinke začnejo z manjšim odmerkom. Pri mnogih bolnikih s depresijo ali distimijo, odmerek 20 mg / dan obnovi stanje eutimije, drugi bolniki pa potrebujejo višje odmerke. Titrirajte odmerek mora biti zelo počasen, ker se stanje ravnovesja po naslednjem povečanju odmerka ugotovi po 40-80 dneh. Če se antidepresivni učinek zmanjša glede na podaljšano zdravljenje s SSRI, ga je pogosto mogoče povečati s povečanjem ali zmanjševanjem odmerka. Za zdravljenje obsesivno-kompulzivne motnje pogosto zahtevajo višje odmerke fluoksetina kot za zdravljenje hude depresije.

Sertralin. To je bil drugi SSRI, ki se je v ZDA uporabljal za zdravljenje depresije. Prav tako je bil odobren za zdravljenje obsesivno-kompulzivnih in paničnih motenj. S presnovo sertralina se ne tvorijo aktivne spojine, ki imajo terapevtski učinek.

Učinkovitost sertralina pri večji depresiji je bila dokazana v številnih kliničnih preskušanjih. V majhni študiji je bilo opozorjeno, da sertralin bolj učinkovito preprečuje ponavljajoče se epizode depresije kot fluvoksamin. Obsežnejša študija je pokazala, da pri zdravljenju distimije sertralin pri povprečnem odmerku 139,6 ± 58,5 mg / dan v svojem učinku ustreza imipraminu v odmerku 198,8 ± 91,2 mg na dan.

Najpogostejši neželeni učinki sertralina so gastrointestinalne motnje, kot so slabost, driska in dispepsija. Poleg tega pogosto povzroča tremor, omotico, nespečnost, zaspanost, znojenje, suha usta, spolno disfunkcijo.

Zdravljenje je priporočljivo začeti z odmerkom 50 mg / dan. Toda veliko bolnikov bolje prenaša shemo z nižjim začetnim odmerkom: 25 mg / dan v 4 dneh, nato 50 mg / dan v 5 dneh in nadaljnjih 100 mg / dan. V kontrolirani slepi študiji s prilagodljivim odmerjanjem pri bolnikih z depresijo je povprečni efektivni odmerek presegel 100 mg / dan, medtem ko so mnogi bolniki potrebovali odmerek v območju od 100 do 200 mg / dan.

Paroksetin. Uporablja se v ZDA za zdravljenje depresije od leta 1993. Kasneje so bile zabeležene še druge indikacije: obsesivno-kompulzivna in panična motnja. Učinkovitost paroksetina pri večji depresiji je bila prepričljivo dokazana v vrsti dvojno slepih, s placebom kontroliranih študij. Primerjava učinkovitosti različnih odmerkov z veliko depresijo je pokazala, da ima paroksetin ravno krivuljo odmerka in odmerek v razponu odmerkov od 20 do 50 mg na dan. Kljub temu pa pri nekaterih bolnikih povečanje odmerka povzroči večji učinek. Primerjalne študije pri ambulantnih bolnikih so pokazale, da paroksetin ni učinkovitejši od imipramina, klomipramina, nefazodona in fluoksetina. Dve primerjalni študiji, izvedeni v bolnišnici, so pokazali, da paroksetin ni učinkovit pri imipraminu in amitriptilinu. Vendar pa je v drugi primerjalni študiji, izvedeni v bolnišnici, paroksetin dal učinkovit klomipramin. V vseh primerjalnih študijah je paroksetin povzročil manj neželenih učinkov kot TCA. V 12-mesečni študiji stabilnega učinka, ko je bila z uporabo paroksetina primerljiva z imipramina, vendar pa je pri uporabi TCA število osipa zaradi nevzdržnih neželenih učinkov dvakrat večji od paroksetin.

Najpogostejši neželeni učinki paroksetina so slabost, suha usta, glavobol, astenija, zaprtje, omotica, nespečnost, driska, spolna disfunkcija. Opozoriti je treba, da je glavobol zelo pogost pri bolnikih, ki so jemali placebo. Tako kot pri drugih SSRI-jev, se lahko slabost pri zdravljenju s paroksetinom zmanjša z jemanjem zdravila med ali po obroku. Pri večini bolnikov je navzea prehodna. Priporočeni začetni odmerek paroksetina je 20 mg / dan. Pri bolnikih, ki so posebno občutljivi na njegove neželene učinke, je treba zdravljenje začeti z manjšim odmerkom 10 mg / dan in po 4 dneh ga je mogoče povečati na 20 mg / dan. Nadzorovane klinične študije so pokazale, da je najmanjši efektivni odmerek 20 mg / dan. Če je potreben večji odmerek, se poveča v intervalu 1 teden.

Fluvoksamin. V ZDA se uporablja za zdravljenje obsesivno-kompulzivne motnje. Toda, kot drugi SSRI, je fluvoksamin učinkovit tudi v primeru velike depresije. Terapevtski odmerek se običajno giblje od 100 do 250 mg / dan.

Venlafaksin. Zavira ponoven prevzem serotonina in norepinephrina. Po nekaterih podatkih je disfunkcija noradrenergičnih in serotonergičnih sistemov pomembna pri patogenezi depresije. Venlafaksin deluje na oba sistema, vendar nima stranskih učinkov, povezanih s TCA-ji, in ne zahteva omejitev pri vnosu drugih zdravil in prehrane, kot inhibitorje MAO. V zvezi s tem ima venlafaksin številne edinstvene lastnosti, ki jih ločujejo od drugih antidepresivov. Za razliko od SSRI-jev, pri zdravljenju depresije z venlafaksinom je krivulja odziva in odziva linearna po naravi, kot pri TCA.

Kot so pokazali ambulantna preskušanja, venlafaksin ni učinkovit pri imipraminu in trazodonu. Klinična študija v bolnišnici je pokazala, da je bil venlafaksin (pri povprečnem odmerku 200 mg / dan) po 4 in 6 tednih terapije za učinkovitost boljši od fluoksetina (pri povprečnem odmerku 40 mg / dan). V eni študiji je bilo dokazano, da je venlafaksin lahko koristen pri depresiji, ki je odporna na zdravljenje. V tej študiji je bila depresija ocenjena kot odporna na terapijo, kadar je bila neučinkovita:

1. trije različni antidepresivi, katerih učinek so povečali dodatni pripomočki, ali
2. ECT in dva različna antidepresiva s pomožnimi snovmi. Po 12 tednih zdravljenja z venlafaksinom imeli bodisi polni učinek (število točk na podtlaka lestvici Hamilton <9 točk) ali delni odgovor (zmanjšanje na oceni Hamilton depresija Rating Scale ne manj kot 50%), približno 20% bolnikov.

Razpon stranskih učinkov venlafaksina je podoben SSRI, najpogostejši oslabelost, znojenje, slabost, zaprtje, anoreksija, bruhanje, zaspanost, suha usta, omotičnost, razdražljivost, anksioznost, tremor, motnje nastanitve, ejakulacija motnje / orgazem in zmanjšane moč pri moških. Klinične izkušnje z zdravilom so pokazale, da lahko pri ženskah pride do spolne disfunkcije. Mnoge od teh neželenih učinkov, zlasti slabost, se lahko zmanjša, če začnete zdravljenje z nižjim odmerkom od priporočenega v navodilih zdravila. Mnogi bolniki prenašajo venlafaksin, če je začetni odmerek 18,75 mg (pol tablete 37,5 mg) dvakrat na dan. Po 6 dneh se odmerek poveča na 37,5 mg dvakrat na dan. Učinkovit odmerek venlafaksina se giblje od 75 do 375 mg na dan.

Trenutno je oblika venlafaksina (XR) z zapoznelim sproščanjem na voljo v obliki kapsul, ki vsebujejo 37,5 mg, 75 mg in 150 mg zdravilne učinkovine. Zdravljenje s tem zdravilom se začne z odmerkom 37,5 mg / dan, teden dni kasneje pa se poveča na 75 mg / dan. Razpon učinkovitih odmerkov v tem primeru je verjetno enak kot pri jemanju običajne oblike venlafaksina, čeprav so v kliničnih preskušanjih testirali venlafaksin XR v odmerkih, ki niso presegali 225 mg / dan. Oblika z zapoznelim sproščanjem manj pogosto povzroča neželene učinke kot običajna oblika venlafaksina.

Nefazodon (serzon) - antidepresiv, blizu trazodon na njihovo kemijsko strukturo. Nefazodon je šibek zaviralec ponovnega privzema serotonina in noradrenalina in serotonina 5-HT 2 receptorje. Poleg tega, nefazodon bloki alfa1-adrenergičnih receptorjev, kar povzroči ortostatsko hipotenzijo. Očitno, nefazodon klinično pomembnega vpliva na alfa 1 in beta-adrenergične receptorje, M-holinergične receptorje, 5-HT1A receptorje, dopaminske receptorje in GABA receptorje. Presnovo nefazodon tvorjen vrsto aktivnih spojin, vključno gidroksinefazodon (podobno v svojih farmakoloških lastnosti z izhodno spojino) metahlorfenilpiperazin (MCPP), ki je agonist 5-HT, pri - in 5-NT1S receptorje in 5-HT 2 antagonista - in 5-HT3 receptorjev, kot tudi triazolidionov metabolit, katerih lastnosti so slabo razumljene. Koncentracija nefazodon plazmi doseže ravnovesje v 4-5 dneh, pri nefazodon in gidroksinefazodon kopičijo v koncentraciji, ki je 2-4-krat večja kot koncentracija po enkratnem odmerku. Prejemanje nefazodon med hrano upočasni njegovo absorpcijo, kar ima za posledico največjo koncentracijo v plazmi se lahko zmanjša za 20%.

V ZDA je nefazodon odobril FDA kot zdravilo za zdravljenje večje depresije. Njegova učinkovitost pri večji depresiji je bila dokazana v študijah, kontroliranih s placebom. Povprečni terapevtski odmerek pri zdravljenju hude depresije je 400-600 mg / dan, razdeljen na dva odmerka. Ambulantno zdravljenje se priporoča z odmerkom 50 mg dvakrat na dan, nato pa se zviša vsakih 4-7 dni.

Najpogostejši neželeni učinki nefazodona so: zaspanost, suha usta, navzea, vrtoglavica, zaprtje, astenija, zmedenost, kršitev nastanitve.

Nefazadon zavira aktivnost citokroma P450 3A in lahko interagira z zdravili, ki so substrat tega encima. Poleg tega sodeluje s tistimi zdravili, ki se vežejo na beljakovine v plazmi. Zato proizvajalci ne priporočajo kombiniranja nefazodona s terfenadinom (seldan), astemizolom (gismanalomom), cisapridom (pogonsko). Pri sočasnem vnosu digoksina pri mladih moških nefazadon poveča svoje najvišje in najmanjše koncentracije za 29 in 27%, medtem ko se površina pod krivuljo koncentracije-čas (AUC) poveča za 15%. Previdnost je treba kombinirati z nefazadonom triazolom (haltsion) in alprazolamom (ksanaksom), ker zavira presnovo benzodiazepinov. Z nefazadonom je nemogoče kombinirati zaviralce MAO. Pri prehodu z zaviralcev MAO na nefazadon (ali obratno) je potrebno dovolj dolgo obdobje pranja. Nefazodon je na voljo v tabletah po 100 mg, 150 mg, 200 mg in 250 mg.

Mirtazapin (remeron) je tetraciklični antidepresiv, ki ima piperazino-azepinsko strukturo. Terapevtski učinek mirtazapina je razložen s povečanjem noradrenergičnega in serotonergičnega prenosa v osrednjem živčevju. V poskusu je bilo dokazano, da mirtazapin blokira alfa-1 adrenergične receptorje, kar vodi v povečanje sproščanja norepinephrina in serotonina iz živčnih končičev. Poleg tega je mirtazapin antagonist receptorjev 5-HT2 in 5-HT3, vendar ne vpliva na 5-HT1A in 5-HT1B receptorje. Blokada histaminskih receptorjev histamina je verjetno vzrok za izrazit sedativni učinek, ki se pojavi pri dajanju manjših odmerkov. Ortostatska hipotenzija je sorazmerno redka in je lahko posledica zmernega adrenoblockingnega učinka zdravila na obrobju.

Najvišja koncentracija mirtazapina v plazmi se doseže 2-4 ure po dajanju. Period izločanja je 20-40 ur. Metabolizem mirtazapina se pojavi z demetilacijo in hidroksilacijo, čemur sledi konjugacija z glukuronidom. Hidroksilacijo izvedemo izoencima 1A2 in citokrom P450 2D6 sistem, za izoencima katalizira tvorbo N-desmetilovy in metaboliti N-oksid. V razponu odmerka od 15 do 80 mg / dan je linearna povezava med odmerkom in koncentracijo zdravila v plazmi. Povprečno obdobje izločanja mirtazepina je večje pri ženskah (37 ur) kot pri moških (26 ur), čeprav klinični pomen te razlike ni določen.

Učinkovitost mirtazapina pri večji depresiji je bila dokazana v štirih s placebom kontroliranih študijah, izvedenih pri odraslih ambulantnih bolnikih. Povprečna efektivna doza v teh študijah je bila od 21 do 32 mg na dan. Najpogostejši neželeni učinki mirtazapina so: zaspanost, povečan apetit, povečanje telesne mase, omotica. Pri 15% bolnikov, ki jemljejo mirtazepin, zvišanje ravni holesterola po jedi je več kot 20% (v primerjavi z normo). V študijah za registracijo sta imeli od 2 796 bolnikov agranulocitozo, tretji pa je imel nevtropenijo. Zdravila Martazapine ni mogoče kombinirati z zaviralci MAO in pri prehodu z njega na zaviralce MAO (ali obratno) je potrebno dovolj dolgo obdobje pranja. Čeprav ni podatkov o klinično pomembni interakciji mirtazapina s sistemom citokroma P450, ta težava ni bila ustrezno raziskana.

Mirtazapin je na voljo v tabletah po 15 mg in 30 mg. Začetni odmerek je običajno 15 mg / dan, nato pa se poveča vsakih 7-14 dni. Če pri odmerku 7,5-15 mg / dan obstaja zaspanost, pogosto prehaja po povečanju odmerka na 30-45 mg / dan. Pri starejših, pa tudi pri boleznih jeter in ledvic je treba odmerek mirtazapina zmanjšati.

Farmakokinetika in interakcija z zdravili

Antidepresivi nove generacije se med trajanjem obdobja eliminacije bistveno razlikujejo (variira od nekaj ur do nekaj dni) in stopnjo vezave na plazemske proteine.

Možnost medsebojnega delovanja med antidepresivi nove generacije in drugimi zdravili privablja vedno večjo pozornost. Vendar še vedno ni dovolj podatkov o kliničnem pomenu in pogostosti medsebojnega delovanja teh sredstev. Z uporabo antidepresivov sta še posebej pogosti dve vrsti interakcij z zdravili: premestitev drugih zdravil iz spojin s plazemskimi proteini in zaviranje citokroma P450. Redkeje opazimo indukcijo encimov citokroma P450 pod vplivom antidepresivov. V plazmi so zdravila nespecifično povezana predvsem s albumini ali kislinskimi alfa-1-glikoproteini. Ko se snov izloči iz vezi z beljakovinami, se poveča koncentracija aktivnega zdravila, kar lahko pri istem odmerku poveča učinek. Še več podatkov o interakcijah z zdravili zaradi zaviranja encimov citokroma P450.

Pri zdravljenju ali neželenih učinkih je treba upoštevati prisotnost interakcij z zdravili pri manjšem odmerku kot običajno. Nekatere medsebojne učinkovine se ne pojavijo klinično in ostanejo neopažene, dokler ne pridejo do resnih zapletov. Končno farmakokinetične interakcije vodijo do farmakodinamičnih rezultatov.

Klinični pomen zaviranja citokroma P450 je odvisen od številnih dejavnikov. Faktorji tveganja za interakcije z zdravili so sprejem velikega števila različnih zdravil, krvavitev delovanja ledvic in jeter ter starost. Faktorji tveganja so tudi vnos aktivnih zaviralcev citokroma P450, kot sta kinidin in ketokonazol. Ozaveščenost o morebitnih interakcijah z zdravili in njihovo skrbno spremljanje je najboljša taktika za povečanje učinkovitosti zdravljenja in zmanjšanje verjetnosti neželenih učinkov.