Divare

Diware je zdravilo, ki se uporablja pri demenci; zavira aktivnost holinesteraze.

Indikacije Divare

Uporablja se za odpravljanje simptomov Alzheimerjeve bolezni, ki se pojavlja v zmerni ali blagi obliki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se sprošča v obliki tablet, v količini 14 kosov znotraj celične plošče. V pakiranju - 1 ali 2 taki plošči.

Farmakodinamika

Snov je zaviralec z reverzibilnimi selektivnimi lastnostmi glede aktivnosti acetilholinesteraze (ključne vrste holinesteraze v možganih). Z upočasnitvijo delovanja holinesteraze v možganih komponenta donepezil preprečuje procese razgradnje elementa acetilholina, ki prenaša impulze živčnega vzbujanja v osrednje živčevje. Snov donepezil veliko močneje (več kot 1000-krat) upočasni acetilholinesterazo kot psevdoholinesteraze, ki se nahajajo znotraj struktur, ki se nahajajo predvsem zunaj osrednjega živčevja.

Pri enkratni uporabi donepezila v odmerkih 5 ali 10 mg se resnost zaviranja delovanja acetilholinesteraze odraža v stenah eritrocitov in znaša 63,6 % oziroma 77,3 %.

Upočasnitev acetilholinesteraze v eritrocitih pod vplivom zdravil je povezana s spremembami kazalnikov lestvice ADAS-cog.

[ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Vrednosti Cmax v plazmi se zabeležijo 3–4 ure po zaužitju zdravila. Vrednosti v plazmi in AUC se povečujejo sorazmerno z naraščanjem odmerka. Razpolovni čas je približno 70 ur, zaradi česar se pri večkratnem zaužitju zdravila enkrat na dan postopoma določijo njegove ravnotežne vrednosti (to se zgodi v 3 tednih od začetka zdravljenja). Ravnotežne vrednosti donepezila v krvni plazmi, kot tudi njegova farmakodinamika, se čez dan neznatno spreminjajo. Hrana ne vpliva na absorpcijo zdravila.

Intraplazemska sinteza donepezila z beljakovinami je 95 %. Aktivnost porazdelitve komponent v različnih tkivih je bila slabo raziskana. Teoretično lahko snov skupaj s svojimi presnovnimi produkti ostane v telesu do 10 dni.

Zdravilo se izloči nespremenjeno z urinom; snov se pod vplivom sistema hemoproteina P450 preoblikuje, pri čemer nastane veliko presnovnih produktov, od katerih nekaterih ni bilo mogoče identificirati.

Enkratni odmerek 5 mg zdravila, označenega s 14C, povzroči naslednje rezultate:

• nespremenjena aktivna sestavina v krvni plazmi – 30 % deleža;
• 6-O-desmetil donepezil predstavlja 11 % (to je edini presnovni produkt s podobnim delovanjem kot donepezil);
• donepezil-cis-N-oksid – enako 9 %;
• 5-O-desmetildonepezil – enako 7 %;
• glukuronski konjugat komponente 5-O-desmetildonepezil – predstavlja 3 %.

Približno 57 % uporabljenega odmerka se izloči z urinom (17 % v nespremenjenem stanju), nadaljnjih 14,5 % pa z blatom. To dejstvo kaže, da sta začetni poti izločanja zdravila transformacija in izločanje z urinom. Podatki o enterorenalni recirkulaciji aktivne snovi ali njenih presnovnih produktov niso na voljo. Zmanjšanje plazemskih parametrov donepezila se pojavi z razpolovno dobo približno 70 ur.

[ 7 ], [ 8 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravljenje se začne z odmerkom 5 mg na dan (enkratni odmerek). Ta odmerek je treba uporabljati vsaj 1 mesec – da se zagotovi čim prejšnji klinični odziv na ocenjevalno terapijo in doseže ravnotežni indikator donepezila. Po klinični oceni terapije z odmerkom 5 mg na dan se lahko odmerek zdravila v prvem mesecu poveča na 10 mg na dan (enkratni odmerek).

Na dan se ne sme zaužiti več kot 10 mg snovi. Odmerki, večji od 10 mg na dan, niso bili preučevani v kliničnih preskušanjih. Zdravilo se uporablja ponoči, pred spanjem.

Vzdrževalno zdravljenje se nadaljuje, dokler je zdravilo učinkovito. Zato je treba klinični učinek zdravila Divare nenehno ocenjevati. Če ni dokazov o učinku zdravila, je treba razmisliti o možnosti prekinitve zdravljenja. Osebnega odziva na donepezil ni mogoče predvideti.

Po prekinitvi zdravljenja opazimo postopno zmanjšanje pozitivnega učinka donepezila.

[ 16 ]

Uporaba Divare med nosečnostjo

Zdravila Divaré se ne sme predpisovati nosečnicam.

Ni podatkov o tem, ali donepezilijev klorid prehaja v materino mleko; testi pri doječih ženskah niso bili opravljeni. Zato je treba med uporabo zdravila dojenje prekiniti.

Kontraindikacije

Uporaba zdravila je kontraindicirana v primeru intolerance, povezane z donepezilom, derivati piperidina ali drugimi pomožnimi sestavinami zdravila.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Stranski učinki Divare

Uporaba zdravila lahko povzroči pojav nekaterih neželenih učinkov:

• parazitske ali infekcijske lezije: pogosto se pojavi rinitis ali prehlad;
• presnovne ali prebavne motnje: pogosto se pojavi anoreksija;
• duševne motnje: pogosto se pojavi občutek vznemirjenosti** ali tesnobe, agresivno vedenje** ali halucinacije;
• težave z delovanjem živčnega sistema: pogosto se pojavijo omotica, sinkopa* ali nespečnost. Včasih se pojavijo konvulzije* ali epileptični napadi. Občasno se razvijejo ekstrapiramidni simptomi. NMS se pojavlja sporadično;
• srčna disfunkcija: včasih se pojavi bradikardija. Občasno se pojavi sinoatrijski ali AV blok;
• Bolezni prebavil: predvsem driska ali slabost. Pogosto se pojavijo tudi bolečine v trebuhu, bruhanje ali dispepsija. Včasih se pojavijo razjede ali krvavitve v prebavilih;
• motnje žolčnih poti in jeter: občasno se pojavi disfunkcija jeter (vključno s hepatitisom***);
• lezije podkožnih plasti in povrhnjice: pogosto se pojavi srbenje ali izpuščaj;
• težave z delovanjem vezivnega tkiva in mišično-skeletnega sistema: pogosto se pojavijo mišični krči;
• motnje v delovanju sečil in ledvic: pogosto se pojavi urinska inkontinenca;
• sistemske motnje: opažajo se predvsem glavoboli. Pogosto se pojavljata tudi bolečina in povečana utrujenost;
• spremembe v rezultatih testov: včasih se serumske vrednosti mišične CPK nekoliko zvišajo;
• zastrupitev, travma in zapleti različnih postopkov: pogosto se razvije travma.

*bolnike pregledamo glede epileptičnih napadov ali sinkope, pri čemer upoštevamo tveganje za razvoj srčnega bloka ali podaljšanih sinusnih pavz.

Znano je, da občutek vzburjenosti, halucinacije in agresivno vedenje izginejo, ko se odmerek zmanjša ali se zdravilo prekine.

***V primeru okvare jeter, ki je ni mogoče pojasniti z očitnimi dejavniki, je treba oceniti možnost prekinitve uporabe donepezila.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Preveliko odmerjanje

Zastrupitev s snovmi, ki zavirajo aktivnost holinesteraze, lahko povzroči holinergično krizo, za katero so značilni bruhanje, hiperhidroza, huda slabost, hipersalivacija, depresija dihanja, znižan krvni tlak, pa tudi bradikardija, konvulzije ali kolaps. Mišična oslabelost se lahko okrepi; če se pojavijo motnje dihalnih mišic, je možen smrtni izid.

Kot pri vsaki zastrupitvi je treba izvesti sistemske podporne postopke. V takih primerih se kot protistrup uporabijo terciarna antiholinergična sredstva (npr. atropin). Atropin sulfat je treba dajati intravensko, odmerek titrirati, dokler ne dosežemo rezultata: začetni odmerek je 1-2 mg, nato pa ga prilagodimo glede na klinični odziv.

Obstajajo podatki o atipičnih manifestacijah, povezanih s kazalniki krvnega tlaka in srčnega utripa, pri uporabi drugih holinomimetikov skupaj s kvarternimi antiholinergičnimi elementi (na primer glikopirolatom).

Ni podatkov o tem, ali se donepezilijev klorid ali njegovi presnovni produkti lahko izločijo z dializo (peritonealno, hemodializo in hemofiltracijo).

[ 17 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Donepezilijev klorid s svojimi presnovnimi produkti upočasni presnovne procese varfarina, digoksina in teofilina s cimetidinom.

In vitro testi kažejo, da presnovne procese donepezila izvajata encim 3A4 hemoproteina P450, pa tudi element 2D6 (manj intenzivno).

In vitro testiranje medsebojnega delovanja zdravil je pokazalo, da kinidin in ketokonazol (ki zavirata aktivnost 2D6 oziroma CYP3A4) zavirata procese presnove zdravil. Zato lahko ta in druga zdravila, ki zavirajo aktivnost CYP3A4 (npr. eritromicin in itrakonazol), kot tudi snovi, ki zavirajo aktivnost CYP2D6 (npr. fluoksetin), zavirajo procese presnove donepezila.

V testih s prostovoljci je ketokonazolna komponenta povečala povprečne vrednosti donepezila za približno 30 %.

Sredstva, ki inducirajo encime (fenitoin z rifampicinom, alkoholne pijače in karbamazepin), lahko zmanjšajo Diwarejev indeks. Ker ni podatkov o obsegu indukcijskega ali zaviralnega učinka, je treba takšna zdravila kombinirati zelo previdno.

Donepezil lahko medsebojno deluje z zdravili, ki imajo antiholinergični učinek.

Hkrati obstaja možnost medsebojnega povečanja učinka, če se zdravilo uporablja v kombinaciji z zdravili, kot so sukcinilholin in druge snovi, ki blokirajo živčno-mišično aktivnost, ter holinomimetiki ali zaviralci β, ki lahko vplivajo na prevodnost v srcu.

Kombinacija zdravila z drugimi holinomimetiki in kvaternarnimi antiholinergiki (npr. glikopirolatom) včasih povzroči atipične spremembe srčnega utripa in krvnega tlaka.

[ 18 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Divare je treba hraniti na mestu, ki je nedostopno za majhne otroke.

[ 19 ]

Rok uporabnosti

Diware se lahko uporabi v 24 mesecih od datuma izdelave terapevtskega izdelka.

[ 20 ]

Vloga za otroke

Zdravila ni mogoče uporabljati v pediatriji.

[ 21 ]

Analogi

Analogi zdravila so Alzamed, Servonex, Arizil in Alzepil z Ariceptom, pa tudi Almer, Donerum, Aripezil z Yasnalom, Palixid-Richter in Doenza-Sanovel.