Divigel

Divigel je zdravilo, ki se uporablja za odpravljanje motenj, ki jih povzroča menopavza. Ima močan estrogeni učinek.

[ 1 ]

Indikacije Divigel

Uporablja se pri izvajanju HRT pri ženskah z znaki pomanjkanja estrogena, ki ima različne etiologije.

Poleg tega je predpisan za menopavzo, ki se lahko razvije zaradi naravnega staranja telesa in nastopa menopavze, ali menopavzo kirurškega izvora (to vključuje menopavzo, ki nastane zaradi ovariektomije, pa tudi radioterapijo).

Hkrati se Divigel uporablja za preprečevanje osteoporoze v postmenopavzi in kot podporno sredstvo med nosečnostjo ter njenim stabilnim potekom po IVF.

[ 2 ], [ 3 ]

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se sprošča v obliki transdermalnega gela, ki je pakiran v večplastne vrečke s prostornino 0,5 ali 1 g. V škatli je 28 vrečk.

Farmakodinamika

Resnost zdravilnega učinka uporabljenega zdravila je odvisna od aktivnosti estradiola. Zdravilo deluje tako, da kompenzira pomanjkanje ženskega spolnega hormona in spodbuja aktivnost estrogenskih končičev, ki se nahajajo znotraj ciljnih celic.

Estradiol lahko difundira v ciljno celico, nato pa se premakne v celično jedro in tvori spojino s specifičnimi estrogenskimi končnicami. Posledično nastane RL kompleks.

Estrogenski končiči se nahajajo v različnih tkivih, večina pa se nahaja v ženskih reproduktivnih organih: maternici, mlečnih žlezah, jetrih, jajčnikih z nožnico, HGS in kosteh.

Nastali RL kompleks ima naslednje lastnosti:

• interagira z estrogensko-efektorskimi komponentami genoma, kot tudi s specifičnim proteinom, ki se nahaja znotraj celic;
• spodbuja stimulacijo vezave matrične RNA (informacijske) in beljakovin;
• pomaga pri sproščanju citokinov;
• pomaga povečati aktivnost rastnih faktorjev.

Tako kot drugi estrogeni tudi estradiol izzove feminizacijo telesa. Na primer, aktivna sestavina zdravila, 17-β-estradiol, ima naslednji učinek:

• spodbuja razvoj ženskih genitalij, vezivnega tkiva, kjer se nahajajo specifične komponente različnih organov ženskega genitalnega sistema (stroma), in skupaj s tem tudi kanalov mlečnih žlez;
• spodbuja razvoj pigmentacije na genitalnem področju in bradavicah;
• spodbuja nastanek sekundarnih spolnih značilnosti ženskega tipa;
• pomaga pri razvoju in rasti kostnih epifiz;
• ustvarja pogoje za pravočasno zavrnitev materničnega endometrija;
• pomaga uravnavati pogostost menstruacije;
• zavira proizvodnjo materinega mleka, pa tudi resorpcijo kosti;
• ima prokoagulantno delovanje;
• poveča hitrost obnove ustreznega števila levkocitov v stanjih, ki jih je povzročila poškodba zaradi sevanja in se je pokazala v obliki zaviranja hematopoetskih procesov v kostnem mozgu.

Z zvišanimi ravnmi estradiola se razvije hiperplazija endometrija. Poleg tega se spodbuja proizvodnja nekaterih transportnih beljakovin (globulin, ki sintetizira tiroksin, ki kroži v krvi, transferin, pa tudi globulini, ki sintetizirajo kortikosteroide in androgene). Pojavi se tudi stimulacija proizvodnje fibrinogena.

Zvišanje ravni estradiola spremljajo naslednji učinki:

• raven tiroksina, železa in bakra itd. v krvi se poveča;
• poveča se proizvodnja faktorjev, odgovornih za strjevanje krvi in odvisnih od vitamina K, v jetrnem tkivu;
• količina antitrombina 3, specifične beljakovine, ki jo vsebuje sistem strjevanja krvi, se zmanjša;
• prepreči se razgradnja notranjih kateholaminov adrenalina in noradrenalina (ta učinek se razvije, ko estradiol tekmuje za aktivne konce encima COMT).

Druge pomembne lastnosti estradiola so:

• preprečevanje ateroskleroze;
• spodbujanje zvišanja ravni HDL v krvi;
• znižanje ravni LDL v krvi;
• znižanje ravni holesterola v krvi s hkratnim zvišanjem ravni trigliceridov.

Zdravilo spreminja značilnosti občutljivosti končičev glede na progesteron, lastnosti simpatične regulacije tonusa gladkih mišic in hkrati spodbuja transport tekočega dela plazme v tkivno območje ter procese kompenzacijskega zadrževanja natrijevih ionov s tekočino.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Po peroralni uporabi se znatna količina estradiola pred vstopom v krvni obtok presnovi v črevesni mikroflori (črevesne stene skupaj z lumnom) in jetrih. Pod vplivom tega učinka pride do nefiziološkega povečanja ravni estrona v plazmi. Dolgotrajno zdravljenje vodi do kopičenja estrona skupaj z estron sulfatom.

O posledicah kopičenja presnovnih produktov estradiola v daljšem obdobju je malo podatkov. Ugotovljeno je bilo le, da uporaba estrogenov povzroči povečano vezavo na beljakovine (na primer renin). Ta dejavnik povzroči znatno zvišanje vrednosti krvnega tlaka.

Divigel ima alkoholno osnovo. Po obdelavi povrhnjice z zdravilom alkohol precej hitro izhlapi, estradiol, ki je aktivna sestavina zdravila, pa prehaja skozi kožo in prodre v krvni obtok.

Pri zdravljenju epidermalnega območja z gelom, katerega površina je približno velika kot 1-2 dlani (približno 200-400 cm2 ⁾, se volumen absorbiranega estradiola ne spremeni. Absorpcijske vrednosti se zmanjšajo, če se velikost tretiranega območja poveča.

Majhen del estradiola ostane v podkožju, od koder se kasneje postopoma sprošča v krvni obtok. Zaradi transdermalne uporabe se začetna jetrna faza presnove ne razvije, zato sprememba ravni estrogena v plazmi ni odločilnega pomena.

Presnovni procesi 17-β-estradiola so podobni presnovi naravno proizvedenih estrogenov. Po prehodu v krvni obtok se komponenta skoraj v celoti sintetizira s transportnim proteinom. Raven biološke uporabnosti peroralno zaužitega estradiola je skoraj 100 %.

Izločanje bioloških razgradnih produktov estradiola poteka predvsem skozi ledvice v obliki glukuronidov s sulfati. Majhna količina estrona skupaj z estradiolom in estriolom se zabeleži v urinu.

Pri izvajanju medicinskih postopkov z uporabo zdravila Divigel razmerje med vrednostmi estradiola in estrona niha v območju 0,4-0,7. Raven biološke uporabnosti zdravila je približno 82 %.

Po obdelavi povrhnjice z gelom v odmerku 1 mg 17-β-estradiola (1 g gelske snovi) je vrednost Cmax v plazmi 157 pikomolov/l. Povprečna intraplazemska raven v odmernem intervalu je 112 pikomolov/l. Povprečne intraplazemske vrednosti prostega estradiola so 82 pikomolov/l.

Ni kopičenja zdravila.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo Divigel se lahko uporablja pri cikličnem in dolgotrajnem zdravljenju.

Začetni običajni predpisani odmerek je 1 mg estradiola na dan (1 g gela), včasih pa se odmerek lahko razlikuje glede na resnost bolezni.

Po zaključku 2-3 ciklov zdravljenja z zdravilom se lahko začetni odmerek prilagodi glede na spremembe klinične slike posamezne ženske.

Najprimernejši odmerek se izbere individualno; običajno je to 0,5-1,5 mg snovi na dan.

Zdravnik mora izbrati dan cikla, ko bo začel jemati zdravilo.

Osebam z ohranjeno maternico je treba med zdravljenjem z Divigelom predpisati tudi gestagene snovi. Uporabljati jih je treba 10–12 dni na cikel.

Po zaključku cikla uporabe gestagena naj bi ženska imela menstruacijo. Če ima bolnica dolgotrajne ali izredne krvavitve iz maternice, je treba ugotoviti vzrok njihovega nastanka.

Pomembno je upoštevati, da se lahko v postmenopavzi trajanje enega menstrualnega cikla podaljša do 3 mesece.

Zdravilni gel je treba nanesti na povrhnjico na področju spodnjega dela sprednje trebušne stene, ramen s podlakti, spodnjega dela hrbta ali izmenično enkrat na dan zdraviti zadnjico (priporočljivo ob istem času). Področja zdravljenja je treba dnevno menjati.

Optimalna površina velja za velikost 1-2 dlani. Naneseni gel se mora posušiti (to traja največ 2-3 minute). Prepovedano je izpirati ali umivati predel, obdelan z gelom, naslednjo uro.

V primerih, ko ženska pozabi izvesti zdravljenje z zdravilom, je treba postopek izvesti takoj, ko se ga spomni (v tem primeru je obdobje, ko se lahko gel nanese, največ 12 ur od časa uporabe zdravila po urniku). V primeru, ko je obdobje odsotnosti daljše od 12 ur, se zdravljenje preloži na čas naslednjega načrtovanega postopka.

Pri nepravilni uporabi zdravila (s pogostim preskakovanjem odmerkov) se lahko razvije menstrualna krvavitev iz maternice prebojne narave.

[ 13 ]

Uporaba Divigel med nosečnostjo

Zdravila Divigel se ne sme predpisovati med dojenjem ali nosečnostjo.

Če med zdravljenjem pride do nosečnosti, je treba uporabo gela takoj prenehati. Končno odločitev o potrebi po nadaljnji uporabi zdravila po potrditvi nosečnosti pa mora sprejeti lečeči zdravnik.

Epidemiološke študije so pokazale, da se pri nenamerni uporabi estrogena v zgodnji nosečnosti ne pojavijo fetotoksični ali teratogeni učinki.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• prisotnost močne občutljivosti na estradiol ali druge pomožne elemente, ki jih vsebuje zdravilo;
• sum na raka dojke, potrjen rak dojke ali obstoječa anamneza raka dojke;
• anamneza, sum na ali že odkritje malignih tumorjev estrogeno odvisne narave v maternici, jajčnikih ali endometriju;
• prisotnost benignih tumorjev, ki se nahajajo znotraj reproduktivnega sistema ali mlečnih žlez (na primer maternični fibroidi) pri ženskah, mlajših od 60 let;
• krvavitev iz maternice neznane etiologije, kot tudi nagnjenost k njenemu pojavu;
• hiperplastični endometrijski procesi;
• neoplazme v hipofizi;
• difuzne lezije vezivnega tkiva;
• prisotnost vnetnih genitalnih patologij pri ženski (na primer endometritis ali salpingooforitis);
• klimakterična faza, med katero opazimo povečanje ravni estrogena;
• trombembolične venske lezije, ki so spontane (to vključuje tudi patologije, prisotne v anamnezi);
• bolezni, pri katerih se opazi globoka venska tromboza (ta seznam vključuje tudi bolezni, prisotne v anamnezi);
• tromboflebitis (akuten ali v anamnezi);
• prirojene bolezni, pri katerih opazimo povišane ravni bilirubina v krvi (to vključuje konstitucionalno hiperbilirubinemijo, encimopatsko zlatenico ali Rotorjev sindrom);
• prisotnost jetrnih neoplazem (vključno z jetrnim karcinomom ali hemangiomom);
• bolezni, pri katerih se razvije motnja krvnega obtoka v možganih (na primer hemoragična ali ishemična možganska kap);
• srpastocelična anemija;
• bolezni, povezane z motnjami presnove maščob;
• sladkorna bolezen (tudi z zapleti v obliki angiopatije ali retinopatije);
• intrahepatična holestaza ali huda faza holestatskega pruritusa (vključno s tistimi, ki jih je poslabšala prejšnja nosečnost ali uporaba steroidov);
• bolezni, povezane s srednjim ušesom, ki izhajajo iz patološke rasti kosti v njem (tudi poslabšanje te motnje med nosečnostjo).

Gel je treba uporabljati zelo previdno v naslednjih primerih:

• v primeru astme, epileptičnih napadov ali migrenskih napadov;
• s trajno povišanimi vrednostmi krvnega tlaka;
• v primeru insuficience, povezane z delovanjem jeter, srca ali ledvic;
• v primeru edematoznega sindroma ali koronarne srčne bolezni;
• pri hematoporfiriji;
• za mastopatijo.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Stranski učinki Divigel

Včasih zdravilo povzroči pojav posameznih stranskih učinkov:

• težave, povezane z delovanjem PNS in CNS: migrenski napadi, glavoboli in omotica, pa tudi horea in depresija;
• motnje, ki vplivajo na delovanje srčno-žilnega sistema: tromboflebitis in zvišan krvni tlak;
• prebavne motnje: bruhanje, kolike v želodcu, napihnjenost in slabost ter poleg tega bolečine v epigastrični regiji;
• Okvara reproduktivnih organov: vaginalna krvavitev nepravilne oblike (metroragija), skromen vaginalni izcedek, povečanje velikosti leiomioma maternice, pa tudi znatna proliferacija endometrija (običajno se pojavi, če zdravilo ni kombinirano s progesteronom). Poleg tega se lahko razvije karcinom telesa maternice (pogosto pri bolnicah z intaktno maternico in menopavzo), spremembe, povezane z libidom, in Stein-Leventhalov sindrom (v primeru dolgotrajne uporabe zdravila);
• znaki, povezani z endokrinim sistemom: povečana napetost, nabrekanje ali povečanje mlečnih žlez, zmanjšana toleranca na ogljikove hidrate in pojav odvečnih kilogramov;
• motnje, povezane z žolčnimi potmi in jetri: holelitiaza, intrahepatična holestaza ali napadi hematoporfirije;
• Neravnovesje EBV: zadrževanje tekočine in kalcija z natrijem, zaradi česar se lahko pri dolgotrajni uporabi gela pojavi otekanje;
• lokalne alergijske reakcije: izpuščaji, kontaktni dermatitis, hiperemija povrhnjice in hudo draženje;
• drugi simptomi: motnje vida, ki se kažejo v obliki sprememb v njegovi ukrivljenosti, poleg tega pa še melazma, nastanek kloazme in kandidijaza.

Preveliko odmerjanje

V primeru prekoračitve standardnega odmerka zdravila se lahko pojavijo naslednje patološke manifestacije: napenjanje, občutljivost dojk, napihnjenost v medeničnem predelu, bruhanje, občutek močne razdražljivosti ali tesnobe ter metroragija ali slabost.

Če se pojavi kateri od teh znakov, je treba sprejeti simptomatske ukrepe. Pogosto negativni simptomi izginejo po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi jemanja zdravila.

[ 14 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Ko se estradiol kombinira z določenimi zdravili, se razvijejo naslednji učinki zdravila:

• povečanje aktivnosti hipolipidemičnih snovi;
• zmanjšanje zdravilnega učinka izdelkov, ki vsebujejo moške spolne hormone;
• zmanjšanje terapevtskih lastnosti antidiabetičnih zdravil;
• oslabitev zdravilnega učinka diuretikov;
• zmanjšanje zdravilne aktivnosti antihipertenzivnih zdravil;
• zmanjšanje učinka antikoagulantov.

Procesi presnove estradiola se pospešijo v primeru kombinacije z anksiolitiki, barbiturati, anestetiki, opioidi, nekaterimi antikonvulzivi (npr. fenitoinom ali karbamazepinom), pa tudi z induktorji jetrnih mikrosomskih encimov in zdravili, katerih aktivna sestavina je zelišče šentjanževke.

Znižanje ravni estradiola v krvi se pojavi pri kombinirani uporabi s fenilbutazonom, pa tudi z nekaterimi antibiotiki (kot so ampicilin, rifampicin, nevirapin itd.). To reakcijo povzročajo spremembe v črevesni mikroflori.

Učinke estradiola je mogoče okrepiti z uporabo zdravil za ščitnico in zdravil za folno kislino.

[ 15 ], [ 16 ]

Pogoji shranjevanja

Divigel shranjujte izven dosega majhnih otrok. Temperaturne vrednosti - največ 25 °C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Divigel je odobreno za uporabo v 36 mesecih od datuma izdelave terapevtskega izdelka.

Ocene

Divigel prejema dobre ocene zdravstvenih delavcev. Zdravilo stabilizira pravilnost menstruacije, odpravlja motnje spanja in druge simptome, ki se pojavijo po nastopu menopavze, hkrati pa preprečuje nastanek osteoporoze in skleroze.

Med prednostmi zdravila zdravniki poudarjajo tudi dejstvo, da ne povzroča zvišanja krvnega tlaka, kar se razlikuje od peroralnih snovi, ki vsebujejo estradiol.

Uporaba gela med IVF pomaga stabilizirati potek nosečnosti, poleg tega pa ohranja optimalno hormonsko ravnovesje v telesu.

Mnenja žensk, ki so uporabljale Divigel, kažejo, da ima zdravilo sicer visoko terapevtsko učinkovitost, vendar pogosto vodi tudi do pojava negativnih simptomov (običajno napihnjenosti in slabosti).

Nekatere bolnice, ki so gel uporabljale v fazi načrtovanja zanositve, pravijo, da snov zavira ovulacijo, vendar po prekinitvi jemanja zdravila nosečnost običajno nastopi precej hitro.