Exomesin

Exomesin je zaviralec encimov, spada v kategorijo hormonskih antagonistov, pa tudi podobna zdravila.

Indikacije Exomesin

Indiciran je kot adjuvantno zdravljenje v zgodnjih fazah razvoja raka dojke (z neopredeljenim ali pozitivnim testom estrogenskih receptorjev) pri bolnicah po menopavzi - za zmanjšanje tveganja za kontralateralne, lokoregionalne in oddaljene metastaze.

Kot zdravilo prve izbire pri zdravljenju napredovalega raka dojke (s pozitivnim testom hormonskih receptorjev) pri ženskah v inducirani ali naravni postmenopavzi.

Kot zdravilo druge izbire pri zdravljenju razširjenega raka dojke pri ženskah med inducirano ali naravno postmenopavzo, pri katerih je prišlo tudi do napredovanja patologije po uporabi monoterapije z antiestrogeni.

Kot zdravilo tretje izbire za zdravljenje napredovalega raka dojke pri ženskah po menopavzi, pri katerih je po polihormonalnem zdravljenju prišlo do napredovanja bolezni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Obrazec za sprostitev

Proizvaja se v obliki tablet. En pretisni omot vsebuje 10 tablet, eno pakiranje pa 3 pretisne trakove.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakodinamika

Eksemestan je steroidni zaviralec aromataze (ireverzibilna oblika), po strukturi podoben naravni sestavini androstendionu. Med postmenopavzo se estrogeni v ženskem telesu proizvajajo predvsem s pretvorbo androgenov vanje – pod vplivom encima aromataze v perifernih tkivih.

Blokada estrogena z zaviranjem aromataze je učinkovit, selektiven hormonski pristop k zdravljenju raka dojke po menopavzi.

Peroralna uporaba zdravila v postmenopavzi že pri odmerku 5 mg znatno zmanjša raven estrogena v serumu. Zdravilo je doseglo največjo supresijo (> 90 %) pri odmerkih 10–25 mg. Zaradi uporabe dnevnega odmerka 25 mg zdravila pri bolnicah z rakom dojke se je skupna aktivnost aromatazne snovi zmanjšala za 98 %.

Eksemestan nima estrogenega ali progestagenega učinka. Šibek androgeni učinek je najverjetneje posledica 17-hidroderivata in ga opazimo predvsem pri uporabi zdravila v visokih odmerkih.

Kot rezultat študije učinka zdravila na telo med njegovo dolgotrajno uporabo ni bil ugotovljen pomemben vpliv nadledvičnih žlez na proces biosinteze aldosterona ali kortizola. Njihova raven je bila izmerjena pred ali po odvzemu vzorca z ACTH - to dokazuje selektivnost zdravila glede na druge encime, ki sodelujejo pri presnovi steroidov. To nam omogoča, da opustimo HNZ z uporabo mineralokortikoidov in GCS.

Rahlo zvišanje ravni FSH in LH v serumu so opazili že pri jemanju majhnih odmerkov. Vendar je ta učinek za to farmakološko kategorijo pričakovan in je verjetno posledica povratnih informacij na ravni hipofize. Nastane zaradi znižanja ravni estrogena, zaradi česar se spodbuja sproščanje gonadotropinov skozi hipofizo (vključno s postmenopavzo).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetika

Po notranji uporabi se zdravilo hitro absorbira. Večina odmerka se absorbira iz prebavil. Indeks biološke uporabnosti pri ljudeh ni znan, vendar obstajajo domneve, da je omejen zaradi pomembnega učinka prvega prehoda skozi jetra. Pri živalih je ta indeks 5 %.

Pri zaužitju enkratnega odmerka zdravila je najvišja plazemska koncentracija (18 ng/ml) dosežena po 2 urah. Ugotovljeno je bilo, da jemanje s hrano pospeši absorpcijo, plazemski indikator pa se poveča za 40 % v primerjavi z enako ravnjo po zaužitju zdravila na tešče.

Volumen porazdelitve zdravila (brez popravka za indeks peroralne biološke uporabnosti) je 20.000 l. Farmakokinetika je linearna, končni razpolovni čas pa je 24 ur. Sinteza s plazemskimi beljakovinami je 90 % ne glede na koncentracijo zdravila. Aktivna sestavina se skupaj s produkti razpada sintetizira z eritrociti.

Ponavljajoča se uporaba eksemestana ne povzroči nepričakovanega kopičenja snovi v telesu.

Zdravilna učinkovina se presnavlja z oksidacijo metilnega radikala na položaju 6 z uporabo izoencima CYP 3A4 ali z redukcijo 17-keto skupine z aldo-keto reduktazo s poznejšo konjugacijo. Hitrost očistka eksemestana je približno 500 l/h (brez morebitnih prilagoditev zaradi peroralne biološke uporabnosti).

Kar zadeva zaviranje aromataze, so razgradni produkti eksemestana bodisi popolnoma neaktivni bodisi manj aktivni kot matična spojina. Uporaba enkratnega odmerka spojine, označene s 14C, je pokazala, da se izločanje zdravila in njenih razgradnih produktov običajno zgodi v približno enem tednu. Odmerek se je izločil v enakih delih (po 40 %) z blatom in urinom. Približno 0,1–1 % radioaktivnega odmerka se je izločilo nespremenjeno (radioaktivno označena snov) z urinom.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Odmerjanje in dajanje

Priporočeni dnevni odmerek je 25 mg (1 tableta). Pijte enkrat na dan, najbolje po obroku.

Pri zgodnjem raku dojke naj bi zdravljenje trajalo do konca 5 let zaporednega kombiniranega hormonskega zdravljenja (tamoksifen in kasneje eksemestan) ali manj, če se pojavijo oddaljene ali lokalne metastaze ali kontralateralni tumor.

Bolnice z napredovalim rakom dojke morajo zdravilo jemati, dokler rak opazno ne napreduje.

Pri bolnikih z odpovedjo jeter ali ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Uporaba Exomesin med nosečnostjo

Kliničnih podatkov o uporabi zdravila Exomesin pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale, da ima zdravilo reproduktivno toksičnost, zato je njegova uporaba med nosečnostjo prepovedana.

Kontraindikacije

Kontraindikacije vključujejo: intoleranco na aktivno sestavino ali pomožne elemente zdravila, pa tudi obdobje pred menopavzo.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Stranski učinki Exomesin

Na splošno je bilo zdravilo med kliničnimi preskušanji dobro prenašano (uporabljalo se je v priporočenem dnevnem odmerku 25 mg), neželeni učinki pa so bili na splošno zmerni do blagi:

• presnovni procesi: pogosto se je razvila anoreksija;
• duševne motnje: predvsem nespečnost, precej pogosto se je pojavil tudi razvoj depresije;
• organi živčnega sistema: pogosto - glavoboli, precej pogosto tudi - pojav omotice ali sindroma karpalnega kanala, redko - občutek zaspanosti;
• kardiovaskularni sistem: vročinski oblivi (zelo pogosti);
• prebavni organi: najpogosteje se opazi slabost, pogosto pa se lahko pojavijo bolečine v trebuhu, dispeptični simptomi, driska, zaprtje in bruhanje;
• podkožno tkivo in koža: zelo pogosto se poveča potenje, pogosto se opazi tudi alopecija in kožni izpuščaj;
• okostje in kostni sistem: zelo pogosto se pojavijo bolečine v skeletnih mišicah, pa tudi v sklepih (razvoj artralgije in redkeje osteoartritisa, artritisa, bolečine v mišicah, okončinah ali hrbtu, poleg tega pa še občutek okorelosti v sklepih), pogosto se pojavijo zlomi ali osteoporoza;
• sistemske motnje: predvsem razvoj utrujenosti, redkeje se pojavi periferno otekanje ali bolečina, astenija se razvije precej redko.

[ 24 ], [ 25 ]

Preveliko odmerjanje

Klinične študije so pokazale dobro prenašanje zdravila po enkratnem odmerku do 800 mg pri zdravih prostovoljcih, pa tudi po odmerku do 600 mg pri bolnicah z razširjenim rakom dojke (med menopavzo). Velikost enkratnega odmerka zdravila, ki bi lahko povzročil razvoj simptomov, nevarnih za zdravje in življenje, ni znana. Po enkratnem odmerku, ki je 2000-krat oziroma 4000-krat presegel priporočeni odmerek za ljudi (glede na odmerek na mg/m2 ⁾, je pri živalih prišlo do smrti.

Zdravilo nima specifičnega protistrupa; v primeru prevelikega odmerjanja je potrebno simptomatsko zdravljenje. Potrebni so tudi podporni ukrepi - stalno spremljanje bolnika in skrbno spremljanje vseh vitalnih znakov.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Interakcije z drugimi zdravili

In vitro testiranje je pokazalo, da se zdravilo presnavlja s hemoproteinom 450 (CYP) 3A4 in aldo-keto reduktazo. Zdravilo ni zaviralec nobenega od glavnih izoencimov CYP. Specifična inhibicija elementa CYP 3A4 s snovjo ketokonazol nima opaznega vpliva na farmakokinetične lastnosti zdravila Exomesin.

Pri preučevanju interakcije z rifampicinom (izrazitim zaviralcem CYP 450) je bilo ugotovljeno, da njegova kombinacija (v dnevnem odmerku 600 mg) z enkratnim odmerkom zdravila Exomesin zmanjša AUC slednjega za 54 % in najvišjo koncentracijo za 41 %. Domneva se, da lahko kombinacija z antikonvulzivi (npr. karbamazepinom ali fenitoinom), rifampicinom in zeliščnimi zdravili, ki vsebujejo šentjanževko (inducira CYP3A4), zmanjša učinkovitost zdravila.

Eksemestan je treba previdno kombinirati z zdravili z majhnim spektrom delovanja, ki presnavljajo tudi element CYP3A4. Obstajajo podatki o kliničnih izkušnjah s sočasno uporabo zdravila Exomesin in drugih protitumorskih zdravil.

Zdravilo je prepovedano kombinirati z zdravili, ki vsebujejo estrogene, saj njihova kombinacija povzroča negativen farmakološki učinek.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Pogoji shranjevanja

Shranjujte v standardnih pogojih za zdravila, izven dosega majhnih otrok. Temperatura – največ 25 °C.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Exomesin je primerno za uporabo 3 leta od datuma izdelave zdravila.

[ 42 ]