Leflutab

Leflutab je zdravilo z imunosupresivnim terapevtskim delovanjem. Spada v skupino osnovnih protirevmatičnih učinkovin.

Zdravilo preprečuje procese proliferacije celic, uravnava imunsko delovanje, poleg tega pa zavira imunske reakcije in ima protivnetni učinek. [ 1 ]

Sestavina leflunomid je učinkovita pri artritisu in drugih avtoimunskih patologijah, pa tudi pri presaditvah organov – večinoma, če se uporablja v fazi senzibilizacije. [ 2 ]

Indikacije Leflutab

Uporablja se kot osnovni element (za zmanjšanje intenzivnosti manifestacij bolezni in odložitev procesov poškodbe strukture sklepov) pri zdravljenju aktivne faze revmatoidnega ali psoriatičnega artritisa.

Obrazec za sprostitev

Terapevtska snov se sprošča v obliki tablet - 30 ali 90 kosov (volumen 10 mg) znotraj posode ali 15, 30 ali 90 kosov (volumen 20 mg) znotraj posode.

Farmakodinamika

Leflunomid ima učinkovitejši učinek pri avtoimunskih boleznih, če se uporablja v zgodnji fazi lezije. In vivo se komponenta skoraj v celoti in hitro presnovi v A771726, ki ima in vitro učinek in terapevtsko aktivnost.

Element A771726, ki je aktivna presnovna komponenta leflunomida, zavira delovanje encima dehidroorotat dehidrogenaze in ima antiproliferativne lastnosti. [ 3 ]

Farmakokinetika

Leflunomid se med predsistemskim metabolizmom (odpiranjem obroča) v jetrih in črevesni steni hitro pretvori v aktivni razgradni produkt A771726.

Podatki o izločanju, pridobljeni s testi z leflunomidom, označenim s 14C, so pokazali, da se absorbira manj kot 82–95 % zdravila. Čas, potreben za dosego plazemske Cmax A771726, je spremenljiv; te vrednosti je mogoče opazovati v razponu od 1 do 24 ur od časa dajanja prvega odmerka zdravila.

Leflunomid se lahko jemlje s hrano, saj se hitrost absorpcije ne razlikuje od tiste pri jemanju na tešče. Zaradi dolgega razpolovnega časa A771726 (približno 14 dni) so v kliničnih preskušanjih za hitro doseganje faze platoja za A771726 uporabili nasičeni odmerek 0,1 g 3 dni. Ugotovljeno je bilo, da lahko trajanje faze platoja pri plazemskih vrednostih zdravila brez uporabe nasičenega odmerka traja približno 2 meseca.

V študijah s ponavljajočimi se odmerki pri ljudeh z revmatoidnim artritisom je bila farmakokinetika A771726 linearna v razponu odmerkov od 5 do 25 mg. V teh študijah je bil klinični učinek tesno povezan s plazemskimi ravnmi A771726 in dnevnim odmerkom leflunomida. Po dnevnem odmerku 20 mg je bila povprečna plazemska raven A771726 35 μg/ml. Pri doseganju platoja so bile akumulirane plazemske ravni približno 33-35-krat višje kot po enkratnem odmerku.

V človeški krvni plazmi se A771726 obsežno sintetizira (z albuminom). Nesintetizirani delež elementa A771726 je približno 0,62 %. Sinteza A771726 je linearna pri vseh terapevtskih odmerkih. Nekoliko zmanjšano in bolj spremenljivo sintezo A771726 so opazili v plazmi posameznikov z revmatoidnim artritisom ali kronično ledvično odpovedjo.

Obsežna sinteza beljakovin A771726 lahko povzroči izpodrivanje drugih zdravil z visoko stopnjo vezave na beljakovine. In vitro testi interakcij pri sintezi beljakovin z uporabo varfarina pri klinično pomembnih parametrih niso pokazali nobene interakcije. To je pokazalo, da diklofenak z ibuprofenom ne more nadomestiti A771726, čeprav se prosti delež komponente A771726 pri uporabi tolbutamida podvoji/potroji. Element A771726 je nadomestil diklofenak z ibuprofenom in tolbutamidom, vendar so se vrednosti prostih deležev teh zdravil povečale le za 10–50 %. Ni podatkov, da bi bil tak učinek klinično pomemben. Zaradi izrazite sinteze beljakovin A771726 so vrednosti njegovega navideznega porazdelitvenega volumna precej nizke (približno 11 l). Pomembne absorpcije zdravila s strani rdečih krvničk niso opazili.

Leflunomid se presnavlja z nastankom primarnih (A771726) in številnih sekundarnih, vključno s TFMA, presnovnih elementov. Pretvorba zdravila v A771726 in nadaljnji procesi presnove A771726 ne potekajo s pomočjo enega samega encima, temveč se izvajajo znotraj citosolnih in mikrosomskih frakcij celic.

Študije medsebojnega delovanja s cimetidinom (ki nespecifično zavira delovanje hemoproteina P450) in rifampinom (ki nespecifično inducira hemoprotein P450) so pokazale, da encimi CYP niso pomembno vključeni v presnovo leflunomida in vivo.

A771726 se izloča počasi, z navideznim očistkom približno 31 ml/uro. Razpolovna doba je približno 14 dni.

Pri uporabi označenega odmerka leflunomida se je radioaktivna oznaka izločila v enakih delih z urinom in blatom (verjetno z izločanjem z žolčem). V blatu in urinu je bil A771726 določen 36 dni po enkratni uporabi zdravila. V urinu so bili glavni presnovni elementi glukuronidi, derivati leflunomida (predvsem v vzorcih prvih 24 ur) in oksanilna kislina (derivat A771726). V blatu je bil opažen predvsem A771726.

Pri peroralni uporabi suspenzije aktivnega oglja ali holestiramina se je hitrost izločanja in hitrost izločanja A771726 znatno povečala, njegove plazemske vrednosti pa so se zmanjšale. Domneva se, da se tak učinek razvije zaradi dialize v prebavilih ali prekinitve njegovega izkoriščanja v jetrih in tankem črevesu.

Odmerjanje in dajanje

Terapija mora potekati pod nadzorom zdravnika.

Zdravljenje se začne s peroralnim dajanjem udarnega odmerka 0,1 g. Jemlje se enkrat na dan 3 dni. Vzdrževalni odmerek pri revmatoidnem artritisu je 10–20 mg (enkrat na dan), pri psoriatičnem artritisu pa 20 mg (enkrat na dan).

Razvoj terapevtskega učinka se pogosto opazi po 1-1,5 mesecih, njegovo povečanje pa se nadaljuje do 4-6 mesecev.

• Vloga za otroke

Zdravilo Leflutab se ne uporablja pri osebah, mlajših od 18 let – ni podatkov o varnosti in terapevtski učinkovitosti zdravila pri juvenilnem revmatoidnem artritisu.

Uporaba Leflutab med nosečnostjo

Uporaba zdravila med dojenjem ali nosečnostjo je prepovedana. Pred začetkom zdravljenja je treba izključiti možnost nosečnosti.

Moške, ki uporabljajo zdravilo, je treba opozoriti na fetotoksični učinek zdravila in potrebo po uporabi kontracepcije.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami:

• huda preobčutljivost za leflunomid ali dodatne sestavine zdravila;
• hude oblike imunske pomanjkljivosti (na primer AIDS);
• disfunkcija jeter;
• pomembne motnje hematopoetskih procesov v kostnem mozgu, huda levkopenija ali trombocitopenija in anemija, povezana z drugimi dejavniki (razen revmatoidnega artritisa);
• huda okužba, ki je ni mogoče nadzorovati;
• huda stopnja hipoproteinemije (na primer med nefrotskim sindromom);
• zmerna do huda okvara ledvic (zaradi omejenih kliničnih izkušenj z uporabo pri takšnih motnjah);
• ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Stranski učinki Leflutab

Glavni stranski učinki:

• prebavne motnje: slabost, bolezni, ki prizadenejo ustno sluznico (razjede na ustnicah, aftozni stomatitis), mehko blato, bolečine v peritoneumu in izguba apetita, pa tudi hepatitis, holestaza z zlatenico, pankreatitis in hude stopnje jetrnih motenj (insuficienca ali aktivna faza nekroze);
• težave s hematopoetskimi procesi: levkopenija ali trombocitopenija, agranulocitoza, anemija in eozinofilija;
• Disfunkcija CVS: hudo ali zmerno zvišanje krvnega tlaka in vaskulitis;
• spremembe v presnovnih procesih: hipokaliemija, astenija in izguba teže;
• težave z dihalno aktivnostjo: intersticijski procesi (vključno s pljučnico);
• nevrološke motnje: omotica, motnje okusa, parestezija, astenija, polinevropatija, tesnoba in glavoboli;
• epidermalne lezije: huda alopecija, suhost epiderme, ekcem, alergija in multiformni eritem;
• motnje, povezane z delovanjem mišično-skeletnega sistema: vnetje ali ruptura kit;
• okužbe: hude oblike okužb (tudi oportunistične) in sepsa.

Preveliko odmerjanje

V primeru zastrupitve se razvijejo bolečine v trebuhu, levkopenija, driska, anemija in povečanje intrahepatičnih testov.

Zdravilo se prekine in uporabijo se sorbenti s holestiraminom.

Interakcije z drugimi zdravili

Resnost neželenih učinkov se lahko okrepi zaradi nedavne ali sočasne uporabe hematotoksičnih ali hepatotoksičnih snovi, pa tudi v primeru uporabe zdravil po uporabi leflunomida, kadar ni upoštevan čas, potreben za njegovo popolno izločanje. Zaradi tega je treba v začetni fazi po prehodu skrbno spremljati jetrne encime in hematološke vrednosti.

Postopki cepljenja.

Cepljenja z živimi cepivi se ne sme izvajati. Če je takšen postopek načrtovan po prekinitvi zdravljenja, je treba upoštevati dolg razpolovni čas leflunomida.

Varfarin in drugi posredni koagulanti.

Obstajajo informacije o povečanju vrednosti PT, če se zdravilo uporablja v kombinaciji z varfarinom. Medsebojno delovanje farmakokinetičnih parametrov z varfarinom so opazili v kliničnem preskušanju z uporabo A771726. Zaradi tega je pri uporabi kombinacije z varfarinom ali drugim kumarinskim antikoagulantom potrebno skrbno spremljati vrednosti MHB.

GCS ali nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

V primerih, ko bolnik že uporablja kortikosteroidna zdravila (GCS) ali nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), se lahko njihova uporaba po začetku zdravljenja z zdravilom Leflutab podaljša.

Medsebojno delovanje leflunomida z drugimi zdravili.

Suspenzija aktivnega oglja ali holestiramin.

Posamezniki, ki uporabljajo leflunomid, ne smejo jemati zgoraj navedenih snovi, ker povzročajo znatno in zelo hitro znižanje ravni A771726 v plazmi. Domneva se, da ta učinek nastane zaradi prekinitve procesov izkoriščanja elementa v jetrih in tankem črevesu ali dialize A771726 v prebavilih.

Sredstva, ki inducirajo ali zavirajo aktivnost hemoproteina P450.

Ločeni in vitro testi z uporabo intrahepatičnih mikrosomov so pokazali, da so hemoprotein P450 (CYP) 1A2, pa tudi 2C19 in 3A4, vključeni v presnovne procese leflunomida.

Ko so posamezniki, ki so prejeli večkratne odmerke rifampicina (ki nespecifično inducira delovanje hemoproteina P450), prejeli enkratni odmerek zdravila, so se vrednosti Cmax A771726 povečale za približno 40 %, medtem ko je vrednost AUC ostala skoraj nespremenjena. Mehanizem te reakcije še ni bil ugotovljen.

Učinki leflunomida na druga zdravila.

Učinki v primerjavi z repaglinidom (substratom CYP2C8).

Povprečne vrednosti Cmax in AUC snovi so se pri ponavljajočih se odmerkih A771726 povečale za 1,7-krat oziroma 2,4-krat. To kaže, da element A771726 in vivo zavira encim CYP2C8. Spremljati je treba stanje posameznikov, ki uporabljajo zdravila, katerih presnovni procesi potekajo s sodelovanjem CYP2C8 (med njimi so poleg repaglinida tudi pioglitazon s paklitakselom ali rosiglitazon), ker imajo lahko intenzivnejši učinek.

Učinek, ki ga ima kofein (ki je substrat elementa CYP1A2).

Pri uporabi ponavljajočih se odmerkov A771726 sta se povprečna Cmax in AUC snovi zmanjšala za 18 % oziroma 55 %. Iz tega lahko sklepamo, da A771726 v pogojih in vivo šibko inducira delovanje CYP1A2. Zato je treba snovi, katerih presnova je povezana z elementom CYP1A2 (med njimi alosetron z duloksetinom, tizanidin in teofilin), uporabljati zelo previdno, saj je njihova učinkovitost lahko oslabljena.

Učinki na substrate elementa 3 OATP.

Pri uvedbi ponavljajočih se odmerkov A771726 so opazili povečanje povprečnih vrednosti cefaklora - Cmax (za 1,43-krat) in AUC (za 1,54-krat). To kaže, da element A771726 zavira aktivnost OATP 3 in vivo. Zaradi tega je treba zdravilo Leflutab uporabljati zelo previdno v kombinaciji s substrati snovi OATP 3 (poleg cefaklora so to še ciprofloksacin, metotreksat z benzilpenicilinom, zidovudin z indometacinom, cimetidin in ketoprofen ter furosemid).

Učinki, ki se razvijejo v povezavi s substrati proteina odpornosti karcinoma dojke BCRP ali komponent OATP P1B1/B3.

Pri ponavljajočem se dajanju odmerkov A771726 so opazili povečanje povprečnih vrednosti Cmax in AUC rosuvastatina (za 2,65-krat oziroma 2,51-krat). Vendar pa takšno povečanje ni pomembno vplivalo na aktivnost HMG-CoA reduktaze. V primeru sočasne uporabe z zdravilom mora biti dnevni odmerek rosuvastatina največ 10 mg.

Previdnost je potrebna tudi pri uporabi drugih zaviralcev BCRP (vključno s sulfasalazinom, doksorubicinom z metotreksatom, daunorubicinom in topotekanom) in substratov OATP, zlasti tistih, ki zavirajo reduktazo HMG-CoA (vključno s pravastatinom z rifampicinom, simvastatinom in repaglinidom z atorvastatinom ter nateglinidom). Bolnike je treba skrbno spremljati, da se odkrijejo znaki prekomerne izpostavljenosti zgoraj omenjenim zdravilom in se po potrebi zmanjša odmerek.

Učinki na peroralno kontracepcijo (etinilestradiol 0,03 mg in levonorgestrel 0,15 mg).

Pri ponavljajoči se uporabi elementa A771726 so opazili povečanje povprečnih vrednosti Cmax in AUC za etinilestradiol (za 1,58-krat oziroma 1,54-krat) in levonorgestrel (za 1,33-krat oziroma 1,41-krat). Čeprav ni bil ugotovljen negativen vpliv na učinkovitost kontracepcije, je treba upoštevati vrsto uporabljenega peroralnega kontraceptiva.

Učinek v primerjavi z varfarinom.

Pri uporabi zdravila A771726 v kombinaciji z varfarinom so opazili 25-odstotno zmanjšanje najvišjih vrednosti INR (v primerjavi z varfarinom samim). Zato je pri teh kombinacijah potrebno skrbno spremljanje ravni INR.

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Leflutab shranjujte izven dosega majhnih otrok v tesno zaprti posodi, da preprečite vdor vlage.

Rok uporabnosti

Zdravilo Leflutab se lahko uporablja v 30 mesecih od datuma izdelave terapevtskega izdelka.

Analogi

Analog zdravila je zdravilo Arava.