Letromara

Letromara je protitumorsko zdravilo; vsebuje nesteroidno snov letrozol, ki upočasni aktivnost aromataze (upočasni procese biosinteze estrogena).

Ko tumorska tkiva rastejo glede na količino estrogenov, je odprava stimulativnega učinka, povezanega z njihovo aktivnostjo, predpogoj za zaviranje rasti tumorja. V postmenopavzi se tvorba estrogenov razvija predvsem s pomočjo encima aromataze, ki pretvarja androgene, ki jih sintetizirajo nadledvične žleze (predvsem testosteron z androstendionom), v estradiol z estronom. Zaradi tega specifična inhibicija encima aromataze omogoča zaviranje biosinteze estrogena v tumorju in perifernih tkivih. [ 1 ]

Indikacije Letromara

Uporablja se v naslednjih situacijah:

• adjuvantno zdravljenje hormonsko pozitivnega invazivnega karcinoma dojke (zgodnja faza) v postmenopavzi (tudi za podaljšano adjuvantno zdravljenje zgoraj opisane bolezni pri ženskah, ki so 5 let prejemale standardno adjuvantno zdravljenje s tamoksifenom);
• zdravljenje prve izbire za hormonsko odvisni karcinom dojke (razširjene narave) v postmenopavzi;
• terapija v primeru razširjenih vrst raka dojke v postmenopavzi (naravnih ali umetno povzročenih), v primeru ponovitve ali napredovanja bolezni (s predhodno uporabo antiestrogenov);
• neoadjuvantno zdravljenje v postmenopavzi za hormonsko pozitiven HER-2-negativen karcinom dojke – v primerih, ko kemoterapija ni primerna in ni potreben nujni kirurški poseg.

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se proizvaja v obliki tablet - 10 kosov znotraj celične plošče. V škatli - 3 takšne plošče.

Farmakodinamika

Letrozol zavira delovanje aromataze pri kompetitivni sintezi s podenoto tega encima, hemom hemoproteina P450; posledično je biosinteza estrogena v vseh tkivih oslabljena.

Pri zdravih ženskah po menopavzi enkratni odmerek letrozola, enak 0,1, 0,5 ali 2,5 mg, zniža vrednosti estrona in estradiola v serumu (v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi) za 75–78 % oziroma 78 %. Največje znižanje je opaženo po 48–78 urah. [ 2 ]

Pri pogosti obliki raka dojke v postmenopavzi dnevno dajanje 0,1-0,5 mg letrozola zniža vrednosti estrona z estradiolom in estron sulfata v krvni plazmi za 75-95 % začetnih vrednosti. Uvedba odmerkov 0,5+ mg pogosto vodi do vrednosti estrona z estron sulfatom, ki so pod spodnjimi mejami občutljivosti metode, ki se uporablja za odkrivanje hormonov. To kaže, da pri uporabi takšnih odmerkov pride do intenzivnejšega zaviranja vezave estrogena. Supresija estrogena se med zdravljenjem ohranja pri vseh ženskah, ki uporabljajo zdravilo.

Farmakokinetika

Absorpcija.

Letrozol se v prebavilih popolnoma absorbira z visoko hitrostjo (povprečna biološka uporabnost je 99,9 %). Hrana nekoliko zmanjša hitrost absorpcije (povprečni čas za doseganje ravni letrozola v krvi Tmax je 60 minut pri zaužitju na tešče in 120 minut pri zaužitju s hrano). Povprečna Cmax snovi v krvi je 129 ± 20,3 nmol/l po zaužitju na tešče in 98,7 ± 18,6 nmol/l po zaužitju s hrano. Hkrati se stopnja absorpcije zdravila ne spremeni.

Majhne spremembe v hitrosti absorpcije niso klinično pomembne, zato je letrozol mogoče jemati ne glede na vnos hrane.

Distribucijski procesi.

Sinteza beljakovin letrozola je približno 60 % (večinoma z albuminom (55 %)). Raven snovi v rdečih krvničkah je približno 80 % vrednosti v plazmi.

Po dajanju 2,5 mg letrozola, označenega s 14C, je približno 82 % radioaktivnosti v krvni plazmi posledica nespremenjene aktivne sestavine. Zaradi tega je sistemski učinek presnovnih elementov snovi precej šibek.

Zdravilo se v tkivih obsežno in hitro porazdeli. Ocenjeni volumen porazdelitve pri koncentracijah v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 1,87 ± 0,47 l/kg.

Presnovni procesi in izločanje.

Pomemben del letrozola je vključen v presnovne procese z nastankom nemedicinskega karbinolnega presnovnega elementa - to je glavni mehanizem izločanja.

Presnovni očistek zdravila je 2,1 l/uro, kar je manj kot pri intrahepatičnem obtoku (približno 90 l/uro). Ugotovljeno je bilo, da se pretvorba aktivne snovi v presnovno komponento doseže s pomočjo izoencimov CYP3A4 s CYP2A6 hemoproteina P450. Nastanek majhne količine drugih, še ne definiranih presnovnih elementov in poleg tega izločanje nespremenjene snovi z blatom in urinom le malo vplivata na celotno izločanje zdravila Letromara.

Pričakovani končni razpolovni čas iz krvne plazme je približno 2–4 dni. Pri dnevnem dajanju 2,5 mg zdravila se njegove vrednosti v stanju dinamičnega ravnovesja pojavijo v obdobju 0,5–1,5 meseca (približno sedemkrat višje od ravni, opažene pri enkratnem dajanju podobnega odmerka). V tem primeru je indikator stanja dinamičnega ravnovesja 1,5–2-krat višji od tistih oznak v stanju dinamičnega ravnovesja, ki so bile predvidene z izračuni na podlagi vrednosti, opaženih po dajanju enkratnega odmerka zdravila. Iz tega lahko sklepamo, da pri dnevnem dajanju snovi v odmerku 2,5 mg njeni farmakokinetični parametri postanejo nekoliko nelinearni. Glede na to, da se raven zdravila v stanju dinamičnega ravnovesja med zdravljenjem ohranja dlje časa, lahko domnevamo, da ne bo prišlo do kopičenja letrozola.

Kazalniki linearnosti/nelinearnosti.

Farmakokinetične lastnosti letrozola ustrezajo lastnostim po enkratnem peroralnem odmerku do 10 mg (v odmerkih od 0,01 do 30 mg) in tudi po dnevnih odmerkih do 1,0 mg (v razponu od 0,1 do 5 mg).

Peroralna uporaba enkratnega odmerka 30 mg je povzročila rahlo, a sorazmerno povečanje AUC. Dnevna odmerka 2,5 in 5 mg sta povzročila približno 3,8- oziroma 12-kratno povečanje AUC (v primerjavi z 2,5- oziroma 5-kratnim povečanjem pri dnevnem dajanju odmerka 1,0 mg).

To nam omogoča sklepati, da je priporočeni dnevni odmerek 2,5 mg lahko mejni odmerek, pri katerem je mogoče ugotoviti nesorazmerje; vendar pa pri uporabi dnevnega odmerka 5 mg nesorazmerje postane bolj opazno. Nesorazmerje odmerka je najverjetneje povezano z nasičenostjo presnovnih procesov izločanja.

Ravnotežne vrednosti so opazne po 1-2 mesecih pri uporabi katerega koli od preučevanih odmernih režimov (v območju 0,1-5,0 mg na dan).

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo je treba jemati v dnevnem odmerku 2,5 mg. V primeru adjuvantnega (tudi podaljšanega) zdravljenja naj bi terapevtski cikel trajal 5 let oziroma do ponovitve patologije. Pri bolnikih z metastazami se zdravljenje nadaljuje, dokler simptomi napredovanja bolezni ne postanejo opazno izraziti. Pri adjuvantnem zdravljenju je treba upoštevati tudi možnosti uporabe zaporednega režima zdravljenja (dajanje letrozola v obdobju 2 let, ki mu sledi prehod na 3-letno uporabo tamoksifena).

Pri neoadjuvantnem zdravljenju se zdravilo daje 4–8 mesecev, da se optimalno zmanjša velikost tumorja. Če je odziv na zdravljenje slab, je treba zdravljenje z zdravilom Letromara prekiniti in opraviti načrtovano operacijo ali pa se z bolnikom pogovoriti o možnostih nadaljnjega zdravljenja.

Uporaba pri ženskah z okvaro ledvic/jeter.

Pri posameznikih z blago do zmerno okvaro jeter ali ledvic (očistek kreatinina večji od 10 ml na minuto) odmerka ni treba spreminjati.

Izkušnje z uporabo zdravil pri bolnikih z vrednostmi kreatinina < 10 ml na minuto ali hudo okvaro jeter so zelo omejene. Stanje takšnih bolnikov je treba med zdravljenjem skrbno spremljati.

Zdravilo se jemlje peroralno, ne glede na vnos hrane, saj ne spremeni stopnje absorpcije zdravila.

Izpuščeni odmerek je treba vzeti takoj, ko se ga spomnimo. Če pa se je to zgodilo tik pred uporabo novega odmerka (na primer 2-3 ure), je treba prejšnji odmerek preskočiti in novega vzeti po predpisanem režimu. Dvojni odmerek je prepovedan, saj je v primeru uvedbe dnevnega odmerka, ki presega 2,5 mg, opaženo preseganje sorazmerne norme celotne izpostavljenosti.

• Vloga za otroke

Zdravilo ni predpisano v pediatriji, saj ni podatkov o njegovi učinkovitosti in terapevtski varnosti v tej starostni skupini. Razpoložljive informacije o uporabi so zelo omejene, zato je nemogoče izbrati odmerke.

Uporaba Letromara med nosečnostjo

Bolnice v perimenopavzi ali v rodni dobi.

Letrozol se sme uporabljati le pri ženskah, pri katerih je bila zanesljivo diagnosticirana postmenopavza. Pri uporabi letrozola med nosečnostjo so poročali o spontanih splavih ali prirojenih malformacijah pri novorojenčkih.

Glede na informacije o ponovni aktivaciji delovanja jajčnikov z letrozolom, tudi pri bolnicah z uveljavljeno postmenopavzo ob začetku zdravljenja, mora zdravnik bolnici po potrebi svetovati glede zanesljive kontracepcije.

Nosečnost.

Glede na izkušnje z uporabo zdravila, ki kažejo na posamezne primere s pojavom prirojenih anomalij (zunanji spolni organi vmesne oblike, pa tudi zlitje ustnic), lahko trdimo, da lahko zdravilo povzroči prirojene motnje, če se uporablja med nosečnostjo. Testi na živalih so pokazali njegovo reproduktivno toksičnost. Zato se zdravilo ne predpisuje nosečnicam.

Obdobje dojenja.

Ni podatkov o tem, ali se letrozol skupaj z njegovimi presnovnimi komponentami izloča v materino mleko, zato tveganja za otroka ni mogoče izključiti. V zvezi s tem se zdravilo Letromar med dojenjem ne uporablja.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• huda občutljivost na aktivno sestavino ali druge elemente zdravila;
• endokrini status, ki ustreza predmenopavzalnemu obdobju;
• bolniki v rodni dobi.

Stranski učinki Letromara

Neželeni učinki vključujejo:

• Invazije in okužbe: lezije sečil;
• tumorji, maligni ali benigni, pa tudi neznane vrste (vključno s polipi in cistami): bolečina v predelu tumorja1;
• težave s delovanjem krvi in limfe: levkopenija;
• imunske motnje: anafilaktične reakcije;
• motnje prehranskega režima in presnovnih procesov: anoreksija, hiperholesterolemija in povečan apetit;
• težave z duševnim zdravjem: tesnoba (tudi občutek živčnosti), depresija in razdražljivost;
• manifestacije, povezane z NS: zaspanost, možganska kap, glavoboli, izguba spomina in motnje okusa, pa tudi omotica, nespečnost, disestezija (vključno s hipestezijo s parestezijo) in sindrom karpalnega kanala;
• okvara vida: draženje v predelu oči, siva mrena in zamegljen vid;
• motnje srca: tahikardija, palpitacije1 in primeri miokardne ishemije (vključno s poslabšanjem angine pektoris ali njenim razvojem, ishemijo in miokardnim infarktom, pa tudi angino pektoris, ki zahteva kirurški poseg);
• lezije žilnega sistema: pljučna embolija, vročinski oblivi, tromboflebitis (ki prizadene tudi globoke in površinske vene), zvišan krvni tlak, cerebrovaskularni infarkt in tromboza v arterijah;
• težave prsnega koša, dihal in mediastinalnega prostora: kašelj ali dispneja;
• prebavne motnje: bolečine v trebuhu, kserostomija, slabost, zaprtje, stomatitis1, bruhanje, driska in dispepsija1;
• motnje hepatobiliarne funkcije: hepatitis in zvišane ravni jetrnih encimov;
• lezije podkožnega tkiva in povrhnjice: srbenje, alopecija, TEN, hiperhidroza, urtikarija, suhost povrhnjice, izpuščaj (tudi makulopapulozen, eritematozen, vezikularen in psoriatičen), Quinckejev edem in multiformni eritem;
• težave z delovanjem vezivnega tkiva in mišično-skeletnega sistema: osteoporoza, bolečine v mišicah, artritis ali artralgija, zlomi kosti ali bolečine v predelu kosti1 in stenozirajoči ligamentitis;
• disfunkcija ledvic in sečil: povečana pogostost uriniranja;
• simptomi, povezani z mlečnimi žlezami in reproduktivno aktivnostjo: izcedek ali krvavitev iz nožnice in suhost nožnice, pa tudi bolečine v mlečnih žlezah;
• sistemske motnje: periferni ali generalizirani edem, žeja, povečana utrujenost (vključno s slabo počutjem in astenijo), suhost sluznic in povišana temperatura;
• rezultati testov: povečanje ali izguba teže.

1izključno v primeru zdravljenja metastatskih lezij.

Preveliko odmerjanje

Obstajajo posamezni podatki o razvoju zastrupitve z zdravilom Letromara.

Za preveliko odmerjanje ni specifičnega režima zdravljenja. Izvajajo se simptomatski in podporni ukrepi.

Interakcije z drugimi zdravili

Presnova zdravila delno poteka preko CYP2A6 in CYP3A4. Zato lahko na celotno izločanje letrozola vplivajo zdravila, ki vplivajo na zgoraj navedene encime. Očitno ima presnova letrozola nizko afiniteto za CYP3A4, ker ta encim ni nasičen pri vrednostih, ki so 150-krat višje od ravni letrozola, opažene v krvni plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja v primeru tipične klinične slike.

Tamoksifen, pa tudi druge antiestrogene snovi ali zdravila, ki vsebujejo estrogen, lahko nevtralizirajo terapevtsko aktivnost letrozola. Hkrati je bilo ugotovljeno, da se pri kombiniranju zdravila s tamoksifenom plazemski indeksi prvega znatno zmanjšajo. Treba se je odpovedati uporabi letrozola skupaj s tamoksifenom, estrogeni ali drugimi antagonisti estrogena.

Zdravila, ki lahko zvišajo raven letrozola v serumu.

Sredstva, ki zavirajo delovanje CYP3A4 s CYP2A6, lahko oslabijo presnovo letrozola, kar zviša njegove plazemske vrednosti. Sočasna uporaba zdravil, ki močno zavirajo omenjene encime (med snovmi, ki močno zavirajo CYP3A4, so itrakonazol in ritonavir s ketokonazolom, telitromicin, vorikonazol in klaritromicin; med elementi, ki delujejo na CYP2A6, je metoksalen), lahko poveča izpostavljenost zdravilu Letromar. Zato morajo ženske, ki uporabljajo ta zdravila, ta zdravila uporabljati zelo previdno.

Zdravila, ki lahko znižajo raven letrozola v serumu.

Snovi, ki inducirajo učinek CYP3A4, lahko okrepijo presnovne procese zdravil, kar povzroči zmanjšanje ravni letrozola v plazmi. Sočasna uporaba z zdravili, ki spodbujajo delovanje CYP3A4 (vključno s karbamazepinom s fenitoinom, fenobarbitalom in šentjanževko), lahko povzroči zmanjšanje izpostavljenosti letrozolu. Zaradi tega morajo biti osebe, ki uporabljajo močne induktorje komponente CYP3A4, zelo previdne pri njihovi kombinaciji z zdravilom Letromara. Ni podatkov o tem, katera zdravila inducirajo aktivnost CYP2A6.

Uporaba 2,5 mg zdravila skupaj s tamoksifenom (20 mg enkrat na dan) je povzročila povprečno 38-odstotno znižanje ravni letrozola v plazmi.

Klinični podatki iz preskušanj zdravljenja druge izbire za rak dojke kažejo, da se učinki letrozola in incidenca neželenih učinkov niso povečali, če je bilo zdravilo uporabljeno takoj po tamoksifenu. Mehanizem te interakcije še ni bil ugotovljen.

Snovi, katerih sistemske in serumske ravni se lahko spremenijo zaradi izpostavljenosti letrozolu.

In vitro zdravilo zavira izoencime hemoproteina P450 – elemente CYP2A6, kot tudi CYP2C19 (zmerno), vendar klinični pomen takšne reakcije ni znan. Zdravilo je treba zelo previdno kombinirati s snovmi, katerih izločanje je odvisno od aktivnosti CYP2C19 in ki imajo prav tako ozek spekter delovanja (vključno s klopidogrelom in fenitoinom).

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Letromara shranjujte izven dosega majhnih otrok. Temperaturne vrednosti so znotraj 25 °C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Letromara se lahko uporablja 4 leta od datuma prodaje terapevtske snovi.

Analogi

Analogi zdravila so Letero, Femara z Araletom, Letrozol z Lesroyem, Letrotera z Etrusilom in Letoraip.