Nexavar

Nexavar je zdravilo, ki zavira proliferacijo tumorskih celic.

Zdravilo vsebuje komponento sorafenib, ki upočasni delovanje številnih encimov iz podkategorije kinaz. Med njimi so znotrajcelične kinaze, pa tudi tiste, ki se nahajajo na površini celic (BRAF in c-CRAF z FLT-3, pa tudi KIT z VEGFR-1, -2 in -3, pa tudi RET z PDGFR-β). Številne kinaze, katerih delovanje sorafenib upočasni, sodelujejo pri prenosu signalov do neoplastičnih celic, pa tudi pri procesih angiogeneze in apoptoze.

Indikacije Nexavara

Uporablja se za zdravljenje razširjenega karcinoma ledvičnih celic. Zdravilo se na primer predpisuje v primeru progresivne oblike bolezni pri ljudeh, ki jim predhodno zdravljenje z interferonom-α ali IL-2 ni pomagalo.

Poleg tega se uporablja za hepatocelularni karcinom (kot zdravilo izbire za to patologijo).

[ 1 ], [ 2 ]

Obrazec za sprostitev

Terapevtsko sredstvo se sprošča v tabletah - 28 kosov v pretisnem omotu. V škatli so 4 pakiranja.

Farmakodinamika

V testiranju se je pokazalo, da sorafenib zavira humani hepatocelularni karcinom, karcinom ledvičnih celic in nekatere druge ksenografte humanih tumorjev pri miših z ablacijo timusa.

Modeli karcinoma ledvičnih celic in karcinoma jeter kažejo zmanjšano angiogenezo znotraj tumorskega tkiva in povečano apoptozo znotraj tumorskih celic. Model raka jeter je prav tako pokazal zmanjšano signalizacijo v tumorske celice s sorafenibom.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Po peroralni uporabi sorafeniba je biološka uporabnost približno 38–49 %. Razpolovni čas je v območju 25–48 ur.

Po večkratnem dajanju sorafeniba v 7-dnevnem ciklu se kopičenje zdravila v telesu poveča za 2,5-7-krat (v primerjavi z enkratnim dajanjem tablete). V enem tednu neprekinjene uporabe zdravila se doseže ravnovesna raven sorafeniba v serumu (razmerje med Cmax in Cmin je manjše od 2).

Po peroralni uporabi so vrednosti Cmax sorafeniba opažene po 3 urah. Pri jemanju s hrano, ki vsebuje zmerno količino maščob, biološka uporabnost zdravila ostane skoraj nespremenjena, pri jemanju z mastno hrano pa se zmanjša za 29 % (v primerjavi z jemanjem na prazen želodec).

Uporaba odmerka, večjega od 0,4 g, povzroči nelinearno povečanje serumske Cmax in AUC (dobljene vrednosti so nižje od pričakovanih v primeru linearne kinetike).

In vitro testiranje je pokazalo, da se je sorafenib v 99,5 % sintetiziral v beljakovine.

Oksidacija sorafeniba se izvaja v jetrih s pomočjo elementa CYP3 A4. Hkrati poteka glukuronidacija z UGT1 A9. Upoštevati je treba, da se v prebavilih konjugati zdravila razgradijo z delovanjem bakterijske glukuronidaze, zaradi česar se nekonjugirana aktivna komponenta ponovno absorbira (skupna uporaba z neomicinom zmanjša nastanek nekonjugiranega elementa v prebavilih, zaradi česar se povprečna raven biološke uporabnosti zdravila zmanjša za 54 %).

Po peroralni uporabi raztopine zdravila (odmerek 0,1 g) se je v 14 dneh izločilo približno 96 % snovi (77 % skozi črevesje in 19 % skozi ledvice v obliki derivatov). Približno 51 % zdravila se izloči nespremenjeno – samo skozi črevesje (v urinu ni opaziti nespremenjene komponente).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravljenje z zdravilom lahko izvajajo le zdravniki z izkušnjami z uporabo protitumorskih zdravil.

Dnevni odmerek je 0,8 g zdravila (2 tableti po 0,2 g, 2-krat na dan). Zdravila se ne sme jemati s hrano, bogato z maščobami. Tablete se pogoltnejo cele in sperejo z veliko navadne vode.

Trajanje cikla zdravljenja izbere zdravnik, pri čemer upošteva toleranco in zdravilni učinek. Če se pojavijo močni toksični znaki, se zdravilo prekine; v primeru blagih ali zmernih negativnih manifestacij se odmerek zdravila zmanjša ali pa se zdravljenje za nekaj časa prekine.

Po potrebi se lahko dnevni odmerek zmanjša na 0,4 g, kar je razdeljeno na 2 odmerka.

Ob upoštevanju resnosti kazalnika toksičnosti se odmerek spremeni po naslednjih shemah:

• 1. stopnja epidermalne toksičnosti – terapija se nadaljuje brez prilagajanja odmerka zdravila; predpisane so dodatne simptomatske snovi;
• 2. stopnja (1. epizoda) - dnevni odmerek zdravila se zmanjša na 0,4 g, predpišejo pa se tudi simptomatski ukrepi. Če toksični znaki po 28 dneh izginejo ali se zmanjšajo na 1. stopnjo toksičnosti, se odmerek poveča na 0,8 g. Če ni učinka, se zdravljenje prekine, dokler simptomi ne izginejo ali se ne oslabijo na 1. stopnjo. Nato se zdravljenje nadaljuje z dnevnim odmerkom 0,4 g (28-dnevni cikel). Če ni toksičnosti ali je njena 1. stopnja, se odmerek poveča na 0,8 g;
• 2. stopnja (2/3. epizoda) – odmerek se spremeni po shemi, uporabljeni v primeru 1. epizode, vendar je treba med okrevanjem uporabljati odmerek 0,4 g za nedoločen čas;
• 2. stopnja (4. epizoda) – ob upoštevanju bolnikovega stanja in osebnega odziva na zdravljenje je treba sorafenib prekiniti;
• 3. stopnja (1. epizoda) – takoj se sprejmejo simptomatski ukrepi in uporaba sorafeniba se prekine za 7+ dni (dokler znaki toksičnosti ne oslabijo do 1. stopnje ali popolnoma izginejo). Po tem se zdravljenje nadaljuje z odmerkom 0,4 g (28-dnevni vnos), kasneje pa, če se toksičnost ne razvije več kot 1. stopnja ali se sploh ne pojavi, se odmerek poveča na 0,8 g;
• 3. stopnja (2. epizoda) – odmerek se spremeni v režimu, uporabljenem med 1. epizodo, vendar se med obnovitvijo cikla zdravljenja dnevni odmerek 0,4 g jemlje v mejah nedoločenega obdobja;
• 3. stopnja (3. epizoda) – potrebna je popolna prekinitev zdravljenja z zdravilom Nexavar.

Pri posameznikih z okvaro ledvic ali dejavniki tveganja za odpoved ledvic je treba med jemanjem tega zdravila spremljati raven EBV.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Uporaba Nexavara med nosečnostjo

Sorafenib je med testiranjem oslabil reproduktivno aktivnost pri živalih (ne glede na spol).

Ustrezno testiranje zdravila med nosečnostjo ni bilo opravljeno. Informacije, pridobljene s testi na živalih, so pokazale znatno reproduktivno toksičnost zdravila - na primer, Nexavar, če se daje nosečnicam, lahko povzroči prirojene anomalije pri plodu ali njegovo intrauterino smrt.

Testi na podganah so pokazali, da sorafenib prehaja skozi placento, kar kaže na to, da zdravilo lahko zavira angiogenezo pri plodu.

Med uporabo sorafeniba je treba uporabljati zanesljivo kontracepcijo. Glede na možno tveganje se nosečnosti med zdravljenjem ne sme načrtovati (ženske v rodni dobi je treba obvestiti o toksičnih učinkih zdravila). Zanesljivo kontracepcijo je treba uporabljati tudi vsaj 14 dni po prenehanju jemanja zdravila.

Med nosečnostjo se zdravilo predpisuje le za stroge indikacije; odločitev o tem sprejme lečeči zdravnik.

Ni podatkov o izločanju zdravila v materino mleko. V študijah na živalih so ugotovili, da se nespremenjeni sorafenib in njegovi derivati izločajo v mleko.

Med uporabo zdravila Nexavar je treba dojenje prekiniti.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• huda preobčutljivost, povezana s sorafenibom ali pomožnimi snovmi zdravila;
• dajanje posameznikom s ploščatoceličnim pljučnim karcinomom, ki se zdravijo s karboplatinom in paklitakselom.

V primeru takšnih kršitev je potrebna previdnost:

• koronarni sindrom v aktivni fazi ali nedavna anamneza miokardnega infarkta (varnost zdravila pri takšnih skupinah bolnikov ni bila preučena; pri prostovoljcih so opazili povečano tveganje za razvoj miokardne ishemije);
• podaljšanje intervala QT, ki ima drugačno naravo (na primer uporaba zdravil, ki vplivajo na ta indikator, prirojena motnja ali patologije, pri katerih opazimo takšne spremembe v odčitkih EKG);
• huda disfunkcija jetrnih žolčnikov (ker se sorafenib izloča predvsem skozi jetra; testiranje pri ljudeh s takimi motnjami ni bilo opravljeno).

[ 9 ], [ 10 ]

Stranski učinki Nexavara

Med najhujšimi stranskimi učinki sorafeniba so: miokardni infarkt ali ishemija, hipertenzivna kriza, perforacija v prebavilih, pa tudi hepatitis in krvavitev, ki ju povzročajo zdravila.

Pogosto je uporaba zdravila povzročila pojav simptomov, kot so motnje črevesja, alopecija, epidermalni izpuščaji in LPS.

Med kliničnimi preskušanji so opazili razvoj naslednjih negativnih simptomov:

• lezije, ki imajo infekcijsko ali invazivno obliko: folikulitis ali zapleti, ki jih povzroča okužba;
• motnje delovanja krvi: nevtro-, levkopenija, trombocito- ali limfopenija, pa tudi anemija;
• težave z delovanjem centralnega živčnega sistema: depresivne epizode, tinitus, senzorična polinevropatija, pa tudi ozdravljiva levkoencefalopatija posteriorne narave;
• motnje, ki vplivajo na srčno-žilni sistem: kongestivno srčno popuščanje, hipertenzivna kriza, ishemija ali miokardni infarkt, podaljšanje intervala QT in krvavitve (ki prizadenejo prebavila ali možgane);
• simptomi, povezani z dihali: pnevmonitis ali pljučnica (tudi intersticijska), rinoreja, hripavost ali dihalna stiska;
• prebavne motnje: bruhanje, stomatitis, motnje odvajanja blata, GERB, znaki dispepsije in slabosti, pa tudi perforacije v prebavilih, gastritis, disfagija ali pankreatitis;
• težave s hepatobiliarno funkcijo: zlatenica, hepatitis, ki ga povzročajo zdravila, hiperbilirubinemija, holangitis ali holecistitis;
• lezije, ki prizadenejo mišično-skeletni sistem: mialgija, rabdomioliza ali artralgija;
• motnje, povezane z urogenitalnim sistemom: ginekomastija, odpoved ledvic ali erektilna disfunkcija;
• presnovne motnje: anoreksija, hipokalcemija ali -natremija, hipo- ali hipertiroidizem, dehidracija, zvišane ravni ALT ali AST, pa tudi lipaze z amilazo in alkalne fosfataze, pa tudi znižane vrednosti fosforja v serumu, spremembe INR ali ravni protrombina;
• drugi negativni znaki: gripi podobni simptomi, sprememba teže, povečana utrujenost, bolečine na različnih mestih in šibkost;
• simptomi alergije: anafilaksa, urtikarija, Quinckejev edem in epidermalne manifestacije (vključno s srbenjem, ekcemom, alopecijo, LPS, SJS, aknami, ploščatoceličnim epidermalnim karcinomom, eritemom, TEN, radiacijskim dermatitisom in levkocitoklastičnim vaskulitisom).

V primeru zvišanja krvnega tlaka, odpornega na zdravljenje, med jemanjem zdravila bo morda treba zdravilo prekiniti. Poleg tega bo morda treba zdravilo Nexavar prekiniti, če se pojavi huda krvavitev.

[ 11 ], [ 12 ]

Preveliko odmerjanje

Testi so bili izvedeni z odmerkom zdravila 0,8 g, ki so ga jemali dvakrat na dan. V takih primerih so pri posameznih bolnikih opazili epidermalne simptome in drisko. Študije z višjimi odmerki niso bile izvedene. Če pri bolniku obstaja sum na preveliko odmerjanje, je treba zdravljenje prekiniti in izvesti tečaj s simptomatskimi snovmi.

Trenutno ni podatkov o specifičnem zdravljenju v primeru zastrupitve s sorafenibom.

[ 16 ], [ 17 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Pri sočasni uporabi zdravila z docetakselom ali irinotekanom je potrebna izjemna previdnost.

Snovi, ki inducirajo delovanje CYP3 A4, v kombinaciji s sorafenibom povečajo njegove presnovne procese in znižajo serumske ravni nespremenjenega elementa. Zdravilo Nexavar je treba kombinirati z deksametazonom, fenitoinom in rifampicinom, pa tudi s šentjanževko, fenobarbitalom in karbamazepinom, z veliko previdnostjo.

Pri testiranju ketokonazol ni vplival na raven AUC sorafeniba, če sta bila uporabljena skupaj. Pri sočasni uporabi z zdravili, ki zavirajo aktivnost CYP3 A4, je verjetnost sprememb farmakokinetike zdravila izjemno majhna.

V testih je zdravilo imelo majhen vpliv na raven INR pri ljudeh, ki so jemali varfarin, vendar njihova sočasna uporaba zahteva skrbno spremljanje ravni PT in INR.

Kombinacija zdravila in karboplatina s paklitakselom povzroči povečanje vrednosti izpostavljenosti tem snovem. V primeru 3-dnevnega premora v dajanju sorafeniba med obdobjem karboplatina s paklitakselom niso opazili pomembnih sprememb v farmakokinetiki teh zdravil. Če je paklitaksel s karboplatinom potreben, je treba uporabo zdravila Nexavar prekiniti za 3 dni.

Zdravilo poveča raven izpostavljenosti kapecitabinu za 15–50 % (vendar ni podatkov o kliničnem pomenu takšne aktivnosti).

Kombinacija z neomicinom povzroči zmanjšanje biološke uporabnosti sorafeniba (zaradi vpliva na presnovne procese zdravila v jetrih in črevesju ter na gastrointestinalno mikrofloro).

[ 18 ], [ 19 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Nexavar je treba shranjevati pri standardnih temperaturah, izven dosega majhnih otrok.

[ 20 ]

Rok uporabnosti

Zdravilo Nexavar se lahko uporablja v 36 mesecih od datuma prodaje farmacevtskega izdelka.

Vloga za otroke

Uporaba zdravil v pediatriji je prepovedana.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analogi

Analogi zdravila so Tyverb, Votrient, Sutent z Giotrifom, Sprycel in Ibrance s Tafinlarjem, poleg tega pa še Imatero, Tasigna in Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]