Vzroki in patogeneza galaktosemije

Galaktosemija tipa I

Avtosomna recesivna bolezen, povezana z mutacijami v genu galaktoze-1-fosfat-uridiltransferaze (GALT). Gene GALT preslikajo v 9r13. Do sedaj je bilo opisanih več kot 180 različnih mutacij, ki jih večinoma predstavljajo missense mutacije. Najpogostejše mutacije so mutacije Q188R in K285N, skupaj predstavljajo več kot 70% vseh mutantnih alelov v evropskih populacijah in povzročajo razvoj klasične oblike galaktosemije. GALT gen opisuje tudi veliko število intra- intronskih in intra- eksonukleotidnih substitutov, katerih prisotnost sam ali v različnih kombinacijah z mutiranimi alelami lahko vpliva na preostalo aktivnost encima. Ena izmed najbolj raziskanih intragenskih zamenjav je mutacija N314D, tako imenovana varianta Duarte. Prisotnost samo N314D, tudi v homozigotnem stanju, običajno ne povzroči razvoja bolezni, ampak spremeni raven aktivnosti encimov. Kombinacije N314D / normalnega alela in N314D / Q188R predstavljajo 75 in 25% normalne aktivnosti encima. Pogostost pojavljanja alela N314D med zdravimi posamezniki v različnih populacijah je, po literaturi, 6-8%.

Galaktosemija, vrsta II

Bolezen podeduje avtosomna recesivna vrsta. Mutacije v genu GK1, ki so razporejene na 17q24, so opisane pri večini bolnikov, vključno z mutacijo P28T, ki jo najdemo na ciganih.

Galaktosemija, tip III

Bolezen podeduje avtosomna recesivna vrsta. Gen na UDF-galaktozo-4-epimerazo (GALE) je razporejen na kromosomu 1p36. Opisane so bile več mutacij, vključno z V94M mutacijo, povezano s hudo boleznijo.

Patogeneza galaktosemije

Galaktosemija tipa I

Galaktozo-1-fosfat uridiltransferaza skupaj z drugimi encimi, ki sodelujejo pri metabolizmu galaktoze - galaktokinaze in galaktoepimerazoy - opravlja pretvorbo galaktoze, člana laktozo v glukozo. Posledica pomanjkanja galaktoze-1-fosfat-uridiltransferaze je kopičenje galaktoze in galaktoze-1-fosfata. Te snovi so strupene za presnovo številnih tkiv - možganov, jeter, ledvic, črevesja. Ena od manifestacij sindroma toksičnosti je zaviranje baktericidne aktivnosti levkocitov, kar prispeva k razvoju sepse. Hiperkloremično acidozo lahko povzroči tako zastrupitev, ki jo spremlja ledvična tubularna disfunkcija, in se spet pojavlja zaradi kronične gastrointestinalne motnje.

Galaktitol galaktonat in kopiči v tkivih, skupaj z galaktozo-1-fosfata. Razvoj Katarakta pri nezadostnosti galaktoza-1-fosfat transferaze uridil z akumulacijskim galaktitola povzroča. Nezadostna učinkovitost bezgalaktoznoy galaktozemije dieti tipa I bolnikih samointoksikatsii pojasnil mehanizem obsega stalno biosinteze galaktozo (glukoze) zaradi tvorbe galaktozo-1-fosfata iz uridindifosfogalaktozy. Zmanjšanje koncentracije uridindifosfogalaktozy krši sintezo galactosides; morda je to vzrok nevroloških motenj.

Galaktosemija, vrsta II

Ko je encim pomanjkljiv, se stopnja fosforilacije galaktoze moti. Katarakta nastane zaradi kopičenja galaktatitola v leči, ki moti strukturo svojih vlaken in vodi do denaturacije proteina.

Galaktosemija, tip III

UDP-galaktoze-4-epimeraza, skupaj z drugimi encimi - galaktokinaze in galaktozo-1-fosfaturidiltransferazoy - opravlja pretvorbo galaktoze, člana laktozo v glukozo. Ta encim bifunktsionalen in je prav tako vključena v interkonverzijo UDP-N-acetilgalaktozamin in UDP-N-acetilglukozamin - pomembne komponente polisaharidov in galaktolipidov. Neustreznost encima vodi do kopičenja UDP-galaktoze in galaktoze-1-fosfata. Patogeneza sistemske pomanjkljivosti UDP-galaktoze-4-epimeraza, podoben tistemu na galaktozemije, tipa I, vendar je ta pojav toksičnosti manj izrazit.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]