Acetilirana celuloza: nov prebiotik proti povečanju telesne teže prek mikrobiote

Znanstveniki iz RIKEN-a so v sodelovanju s skupinami z Univerze v Tokiu in Univerze v Kjotu pod vodstvom dr. Tadashija Takeuchija v reviji Cell Metabolism objavili prvo celovito oceno acetilirane celuloze (AceCel) kot prebiotika, ki lahko znatno omeji pridobivanje teže pri miših z modulacijo črevesne mikrobiote in presnove hranil.

Zakaj AceCel?

Tradicionalni prebiotiki (inulin, oligofruktoza) hranijo širok spekter bakterij, vendar ne selektivno. AceCel je celuloza, na katero so acetilni substituenti kovalentno vezani na 1/3 hidroksilnih skupin, kar ustvarja substrat le za specifične hermenevtične bakterije, predvsem Bacteroides thetaiotaomicron, ki so sposobne cepiti acetilirane vezi.

Eksperimentalna zasnova

1. Sestava prehrane: Miši na dieti s 60 % maščobami (model DIO) so bile dopolnjene s 5 % AceCela, ekvimolarnim neobdelanim celuloznim polnilom ali brez dodatkov.
2. Spremljanje teže in metabolizma: telesna teža, prehranjevalne navade, OGTT in meritve inzulinske rezistence so bile spremljane 8 tednov.
3. Mikrobiota: Sekvenciranje 16S rRNA blata pri 2, 4 in 8 tednih.
4. Mehanizem: Gnotobiotske miši, ki so bile prikrajšane za mikrobioto, so nato kolonizirali z B. thetaiotaomicron, z in brez AceCela.
5. Metabolomika in transkriptomika jeter in črevesja: merjenje kratkoverižnih maščobnih kislin (SCFA), acetata in transkriptov ključnih genov, vključenih v presnovo ogljikovih hidratov in lipidov.

Ključni rezultati

• Omejevanje pridobivanja teže: V 8 tednih so miši, ki so prejemale AceCel, pridobile le 8 % svoje telesne teže, v primerjavi s 30 % pri kontrolni skupini in 28 % pri navadni celulozi.
• Izboljšanje glikemičnega profila: AUC se je zmanjšal za 25 % (p < 0,01), HOMA-IR pa se je znižal za 30 % (p < 0,05).
• Mikrobiota:
  • AceCel je do 4. tedna povzročil 10-kratno povečanje B. thetaiotaomicron in zavrl rast Firmicutes.
  • Gnotobiotski poskusi so potrdili, da brez B. thetaiotaomicron učinek AceCela ne uspe, kar poudarja ključno vlogo te vrste.

• SCFA in acetatni anion:

  • Raven acetata v blatu se je povečala za 40 % (p < 0,01), sistemske koncentracije pa so se zmanjšale, kar kaže na povečano bakterijsko absorpcijo.

• Presnova v jetrih:

  • Transkriptomika je pokazala zmanjšanje izražanja Gck in Pklr (glikolitičnih encimov) ter povečanje Cpt1a in Ppara (β-oksidacija maščob).
  • Za lipidni profil jeter je bilo značilno 35-odstotno znižanje trigliceridov (p < 0,05).

»AceCel dokazuje nov način, kako ne le hraniti mikrobioto, temveč jo prisiliti, da 'krade' ogljikove hidrate gostitelju in s tem preusmeri energijsko ravnovesje,« komentira dr. Takeuchi.

Varnost in možnosti

• Eksperimentalni podatki niso pokazali vnetnega odziva v črevesju ali jetrih in niso spremenili parametrov delovanja organov (ALT, AST).
• Naslednji koraki: klinične študije na ljudeh za oceno prenašanja, učinkov na mikrobioto in presnove ogljikovih hidratov.
• Optimizacija priprave: stopnja acetilacije, velikost frakcije in kombinacija s probiotiki ( poraba B. thetaiotaomicron?) so predmet nadaljnjih raziskav.

V članku avtorji podajo nekaj ključnih komentarjev:

• Selektivnost mehanizma
  »AceCel kaže edinstven prebiotični učinek: namesto da bi hranil široko skupino mikrobov, izbere specifičen sev Bacteroides thetaiotaomicron, ki preusmeri ogljikove hidrate iz gostitelja v mikrobni metabolizem,« ugotavlja dr. Tadashi Takeuchi, višji avtor študije.

• Vloga mikrobiote kot 'konkurenta'
  »Naši gnotobiotični poskusi so jasno pokazali, da AceCel brez B. thetaiotaomicron ne deluje. To poudarja, da lahko prebiotiki delujejo tako, da povečajo konkurenco za hranila v črevesju,« pojasnjuje soavtor dr. Ikeda.

• Potencial za ljudi
  »Čeprav pri miših opažamo močan učinek, je pomembno preizkusiti prenašanje in presnovno dinamiko zdravila AceCel pri ljudeh,« pravi dr. Sato. »Naslednja klinična preskušanja bi morala vključevati poglobljeno analizo mikrobiote in metabolomike bolnikov.«

• Varnost
  »V naših predkliničnih modelih ni bilo dokazov o vnetju ali poškodbi tkiva v črevesju ali jetrih, kar je utemeljitev za nadaljevanje preskušanj na ljudeh,« dodaja dr. Nakamoto.

Ti komentarji poudarjajo, da je AceCel obetaven prebiotik naslednje generacije, vendar njegov klinični prevod zahteva skrbno oceno varnosti in mehanizmov delovanja pri ljudeh.

AceCel utira pot novi generaciji prebiotikov, ki delujejo ne le s spodbujanjem koristnih bakterij, temveč tudi s konkurenčnim zajemanjem hranilnih substratov, kar odpira možnost natančne mikrobno-hranilne terapije za debelost in metabolni sindrom.