Gliomi v križcu flavonoidov: mehanizmi delovanja in pametne oblike dajanja

Gliomi so najpogostejši tumorji osrednjega živčnega sistema, glioblastom pa ostaja njihov najagresivnejši obraz. Tudi s kirurškim posegom, radioterapijo in temozolomidom je prognoza za številne bolnike mračna. Glede na to se uporabljajo nekonvencionalne ideje – od virusnih vektorjev do... prehranskih polifenolov. Nov pregled v reviji Nutrients je zbral podatke o treh "zvezdah" rastlinskih flavonoidov – luteolinu, kvercetinu in apigeninu – in njihovih protitumorskih učinkih v celičnih in živalskih modelih gliomov, hkrati pa je odpravil glavno oviro: kako te molekule dostaviti skozi krvno-možgansko pregrado (KMP) in jih ohraniti v krvi dovolj dolgo, da bi bile uporabne.

Skratka: vse tri spojine lahko ustavijo delitev celic glioma, sprožijo apoptozo, vplivajo na nastanek žil in migracijo tumorja – vendar je biološka uporabnost nizka, presnova hitra in slabo prehajajo skozi krvno-možgansko bariero. Zato je glavni napredek zdaj v pametnih oblikah dajanja (nanoliposomi, mikeli, "bilosomi", nanodelci PLGA in celo intranazalni gelski sistemi).

Ozadje

Gliomi so najpogostejši primarni tumorji osrednjega živčevja, glioblastom pa ostaja njihova najbolj agresivna različica: tudi s kirurškim posegom, radioterapijo in temozolomidom je prognoza pogosto neugodna. To spodbuja iskanje adjuvantnih in kombiniranih pristopov, ki lahko hkrati napadajo proliferacijo, invazijo, angiogenezo in odpornost na zdravila pri tumorjih. Glede na to narašča zanimanje za prehranske polifenole – molekule z večciljnim delovanjem (regulacija PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glikoliza, EMT, angiogeneza), med katerimi izstopajo flavonoidi luteolin, kvercetin in apigenin. V predkliničnih modelih gliomov zavirajo rast in migracijo celic, sprožijo apoptozo in povečajo občutljivost na sevanje/kemoterapijo.

Vendar pa je glavni razlog, zakaj "naravni" kandidati še niso dosegli klinične ravni, farmakokinetika in ovire pri dajanju učinkovin. Luteolin, kvercetin in apigenin so značilni po nizki topnosti in hitri konjugaciji ter slabo prehajajo skozi krvno-možgansko pregrado; "ploščne" koncentracije očitno ne zadostujejo za terapevtski učinek. Zato se raziskave osredotočajo na pametne nosilce (nanoliposome, polimerne micele, nanodelce PLGA, "bilosome", intranazalne gele), ki povečajo biološko uporabnost, podaljšajo krvni obtok in izboljšajo penetracijo tumorja, ter na testiranje sinergij z radioterapijo in temozolomidom za režime varčevanja z odmerkom. Prav to prevajalsko vrzel - med prepričljivo biologijo in dostavo učinkovine do cilja - poskuša sodobna literatura zapolniti.

Končni znanstveni izziv je v standardiziranih predkliničnih modelih potrditi, da flavonoidne nanooblike dosegajo učinkovite koncentracije v tumorskem tkivu in izboljšajo »trdne« izide (volumen, Ki-67, angiogeneza, preživetje), identificirati biomarkerje odziva (vključno z podpisi mikroRNA in presnovnimi učinki) in nato prenesti najboljše kandidate v zgodnja klinična preskušanja kot adjuvanse za trenutne standarde.

Kdo je kdo in kako deluje

• Luteolin (peteršilj, zelena, timijan, meta): v modelih glioma znižuje raven poti PI3K/AKT/mTOR, povečuje stres ROS in prepustnost mitohondrijev, aktivira kaspaze 3/8/12, premakne ravnovesje lipidnih mediatorjev proti ceramidom (protitumorsko signaliziranje) in znižuje raven S1P. Obstajajo dokazi o učinku na mikroRNA (miR-124-3p, miR-17-3p) in regulator Musashi, ki veže RNA, kar posredno zmanjšuje invazijo in odpornost na zdravila. Pri miših se ksenografti GBM skrčijo brez izgube teže ali hepatotoksičnosti.
• Kvercetin (čebula, jabolka, jagodičevje, zelje): poleg antiproliferativnega učinka deluje sinergistično s klasično kemoterapijo (v številnih modelih - s cisplatinom; pri gliomu - s temozolomidom, zmanjšal je toksičnost za telesno težo). V ksenograftih je zmanjšal volumen tumorja, Ki-67, zaviral EMT (N-kadherin, vimentin, β-katenin, ZEB1 so se zmanjšali; E-kadherin je rasel), nanooblike s kvercetinom pa so prekinile neoangiogenezo preko VEGFR2.
• Apigenin (kamilica, peteršilj, zelena, timijan): zavira migracijo in sproži apoptozo v celicah; v živih modelih je učinek manj stabilen. V eni študiji je bil dosežen le zmeren odziv proti gliomu C6; v drugi je apigenin deloval kot radiosenzibilizator - zaviral je glikolizo (HK, PFK, PK, LDH), zmanjšal GLUT1/3 in PKM2 ter tako povečal občutljivost celic na obsevanje 8 Gy.

Skoraj vse te molekule trpijo zaradi iste težave: slabe topnosti, nizke peroralne biološke uporabnosti, hitre konjugacije v jetrih in slabega prodiranja skozi krvno-možgansko pregrado. Zato se raziskovalci obračajo k tehnologijam dostave – in zdi se, da to deluje.

Kako so "dostavljeni" do cilja

• Nanoliposomi in polimerni miceli (vključno z MPEG-PCL): stabilizirajo molekulo, izboljšajo profil porazdelitve, povečajo absorpcijo s strani celic glioma.
• Bilosomi in sistemi, prevlečeni s hitozanom, za intranazalno pot: povečajo fluidnost/čas zadrževanja membrane v nosni votlini in izboljšajo dostop do osrednjega živčevja, pri čemer zaobidejo nekatere ovire.
• Nanodelci PLGA, »magnetoliposomi«, konjugati albumina/laktoferina itd.: izboljšajo transport skozi krvno-možgansko bariero (BBB) in kopičenje v tumorju; posamezne platforme specifično prenašajo kvercetin + presnovni zaviralec (3-BP), kar je zmanjšalo angiogenezo in volumen tumorja pri miših.

Po pravici povedano, vse to je še vedno predklinično. Nobena od spojin še ni bila vključena v randomizirana preskušanja pri bolnikih z gliomi, primerljivost študij na živalih pa je omejena zaradi različnih zasnov, odmerkov in trajanja. Vendar pa obstajajo nekateri namigi o tem, s čim jih kombinirati.

Kaj lahko v prihodnosti okrepi učinek

• Kombinacije z radioterapijo (apigenin kot radiosenzibilizator) in s temozolomidom/drugimi citostatiki (kvercetin/luteolin) so ideja za preizkušanje režimov z varčevanjem odmerka.
• Profiliranje mikroRNA: luteolin/apigenin verjetno spreminja "mrežo" regulacije tumorskih genov; sistematična omnika bi lahko predlagala tarče in biomarkerje odziva.
• Farmakokinetično/farmakodinamsko modeliranje: pomagalo bo pri izbiri režimov odmerjanja in »oken« za vzdrževanje terapevtskih koncentracij v tumorskem tkivu z minimalnimi tveganji.
• Standardizacija modelov: danes raznolikost metod otežuje primerjavo učinkov med študijami; potrebni so protokoli z enotnimi končnimi točkami (volumen, Ki-67, gostota žil, preživetje).

Končno še pomemben "zemeljski" sklep: pitje kamiličnega čaja ali uživanje več peteršilja je seveda dobro, vendar ne terapija za gliom. Koncentracije, ki so učinkovite v poskusih, so neprimerljive s tistimi, ki jih zagotavlja običajna prehrana, pristop s prehranskimi dopolnili pa ima tako tveganja kot iluzije. Če imajo te molekule klinično prihodnost, potem v nanooblikih in v kombiniranih režimih, ne pa kot neodvisna "naravna zdravila".

Povzetek

Luteolin, kvercetin in apigenin kažejo prepričljivo delovanje proti gliomom v celičnih linijah in pri živalih, vendar je njihova pot do klinične uporabe omejena s farmakokinetiko in krvno-možgansko bariero (KMB). Arzenal že vključuje tehnološke rešitve za dajanje in logične kombinacije z radioterapijo/kemoterapijo; naslednji korak so dobro zasnovane predklinične in klinične študije z odzivnimi biomarkerji.

Vir: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. in sod. Prehranski polifenoli: luteolin, kvercetin in apigenin kot potencialna terapevtska sredstva pri zdravljenju gliomov. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202