Gripa in COVID-19 lahko "prebudita" mirujoče celice raka dojke v pljučih

Članek, objavljen v reviji Nature, povezuje nalezljive bolezni in onkologijo z neposredno nitjo: pogosti respiratorni virusi – gripa in SARS-CoV-2 – lahko »prebudijo« diseminirane celice raka dojke, ki so po uspešnem zdravljenju leta mirovale v pljučih. Avtorji so z mišjimi modeli pokazali, da takšne celice že nekaj dni po okužbi izgubijo svoj »mirujoči« fenotip, se začnejo deliti in v dveh tednih razvijejo metastatska žarišča. Ključ do preklopa je vnetni mediator interlevkin-6 (IL-6). Analiza UK Biobank in baze podatkov Flatiron Health je dodala človeški kontekst: »preživeli« raka, ki so preboleli COVID-19, so imeli skoraj dvakrat večje tveganje za smrt zaradi raka, bolnice z rakom dojke pa večje tveganje za poznejše odkrivanje metastaz v pljučih.

Kaj točno so storili?

• Na liniji MMTV-Her2 smo modelirali »mirujoče« diseminirane celice (DCC) raka dojke v pljučih: posamezne celice HER2⁺ leta ohranjajo »mirni« mezenhimski fenotip in se skoraj ne delijo. Nato smo miši okužili z virusom influence A ali mišje prilagojenim virusom SARS-CoV-2 MA10 in sčasoma spremljali usodo teh celic.
• »Prebujenje« so merili s povečanjem števila celic HER2⁺, pojavom delitvenega markerja Ki-67 in premikom od mezenhimskih značilnosti (vimentin) k bolj epitelijskim (EpCAM).
• Poskus smo ponovili pri miših z izločenim genom Il6, da bi preizkusili vzročno vlogo IL-6, in analizirali imunsko "ozadje" v pljučih – kaj počnejo celice CD4⁺ in CD8⁺ T po okužbi.
• V »človeškem delu« sta bili preučeni dve podatkovni zbirki: UK Biobank (preživeli različne vrste raka) in Flatiron Health (36.845 bolnikov z rakom dojke), da bi razumeli, kako je zgodovina COVID-19 povezana s tveganjem za smrt in pljučne metastaze.

Ključni rezultati in številke

• Pri miših: "prebujanje" v dneh. Po gripi in po SARS-CoV-2 se število celic HER2⁺ v pljučih postopoma povečuje do 3. in 9. dne ter močno do 28. dne; delež celic Ki-67⁺ (delitvenih) se poveča; fenotip se premakne iz "mirnih" mezenhimskih v proliferativne. Vsi ti prehodi so odvisni od IL-6: pri miših Il6-KO skoraj ni "vzpona", čeprav se sam virus v pljučih replicira primerljivo.
• Imunska »arhitektura« je proti nam. V postvirusnem obdobju celice CD4⁺ T paradoksalno podpirajo metastatsko breme z zaviranjem aktivacije in citotoksičnosti celic CD8⁺; same DCC prav tako motijo polno aktivacijo celic T v pljučnem mikrookolju.
• Pri ljudeh: signal tveganja po COVID-19. V britanski biobanki je bil pri bolnicah z rakom, pri katerih je bil rak diagnosticiran v daljni preteklosti (≥5 let pred pandemijo), pozitiven izvid PCR za SARS-CoV-2 povezan s povečano umrljivostjo:
  - zaradi vseh vzrokov: OR 4,50 (95 % IZ 3,49–5,81);
  - umrljivost, ki ni povezana s COVID-om: OR 2,56 (1,86–3,51);
  - umrljivost zaradi raka: OR 1,85 (1,14–3,02).
  Učinek je bil največji v prvih mesecih po okužbi (v kratkem opazovalnem oknu se je OR za umrljivost zaradi raka poskočil na 8,24), nato pa se je znatno zmanjšal. V študiji Flatiron Health je bila pri ženskah z rakom dojke anamneza COVID-19 povezana s povečanim tveganjem za poznejšo diagnozo pljučnih metastaz: HR 1,44 (1,01–2,05).

Zakaj je to pomembno?

• Nov mehanizem za ponovitev bolezni. Delo kaže, da je lahko »normalno« vnetje pljuč zaradi virusov prav tisti sprožilec, ki izklopi program mirovanja v posameznih tumorskih celicah in jim odveže roke za rast. To delno pojasnjuje prekomerno umrljivost zaradi raka v prvih letih pandemije, ki ni omejena le na zamude pri presejalnih pregledih in zdravljenju.
• Natančen cilj in časovno okno. Zdi se, da je signalna os IL-6/STAT3 ključnega pomena prav v zgodnji fazi po okužbi, kar kaže na to, da bi morali biti morebitni preventivni posegi časovno občutljivi in ciljno usmerjeni.

Kaj bi to lahko pomenilo v praksi

• Za preživele raka
  • Preprečevanje okužb dihal (cepljenje proti gripi in COVID-19 v skladu s priporočili, sezonska previdnost, pravočasno zdravljenje) dobi dodaten pomen – to ni le zaščita pred hudim potekom, temveč tudi potencialno zmanjšanje tveganja za nastanek raka v prihodnjih mesecih po bolezni.
  • V primeru predhodne okužbe je smiselno povečati onkovigilanco v kratkem obdobju »po okužbi« (na primer, ne odlagati kontrolnih pregledov/pregledov, če so že indicirani po načrtu).
• Za zdravnike in zdravstvene sisteme:
  • Obstaja razlog za razmislek o stratifikaciji tveganja pri preživelih po raku, ki so nedavno preboleli virusno okužbo, in za preizkušanje ciljne protivnetne profilakse v kliničnih preskušanjih (vključno z blokado IL-6), pri čemer je treba upoštevati tveganja in kontraindikacije.
  • Pomembno je, da ugotovitev ne posplošujemo na vse in vsakogar: govorimo o rizičnih skupinah in jasnem časovnem intervalu, ne pa o kroničnem zatiranju vnetja.

Kako se to primerja s prejšnjimi podatki?

Že prej se je trdilo, da je vnetje »potisnik« za metastaze; pandemija je ponudila edinstven »naravni« preizkus te hipoteze. Nova raziskava povezuje vzročni poskus na miših z resničnimi kohortami in kaže na IL-6 kot osrednje vozlišče. Priljubljeno pripovedovanje same Nature in specializiranih medijev poudarja isto povezavo med mehanizmom in epidemiologijo.

Omejitve

• Mišji modeli niso enakovredni človeškim: odmerkov virusa, časa in obsega učinka ni mogoče neposredno prenesti.
• UK Biobank in Flatiron sta opazovalna: obstajajo možni preostali moteči dejavniki (neupoštevane okužbe pri "negativnih", razlike v dostopu do oskrbe, testiranja, cepljenja).
• Poudarek je na raku dojke in pljučnih metastazah; drugi tumorji/organi zahtevajo ločeno testiranje. Vendar pa doslednost signalov povečuje zaupanje v celoten model.

Kaj sledi?

• Klinična preskušanja časovno občutljivih strategij pri preživelih rakavih bolezni dihal: od zaviralcev IL-6 do protokolov "izboljšanega nadzora" v prvih mesecih.
• Izboljšanje biomarkerjev prebujanja (IL-6, transkripcijski podpisi DCC, imunski profili pljuč) in kartiranje oken tveganja glede na čas po okužbi.
• Testiranje, ali se mehanizem razširi na druge tumorje in druge sprožilce vnetja pljuč.

Vir: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. Respiratorne virusne okužbe prebujajo metastatske celice raka dojke v pljučih. Nature (2025). (Spletno objavljeno 30. julija 2025). Ključne mehanistične in epidemiološke ugotovitve, vključno z vlogo IL-6, ocenami zdravstvenega tveganja UK Biobank in Flatiron, so navedene v izvirnem članku in podrobneje obravnavane v uvodniku Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0