Kako se otroški imunski sistem "nauči" prepoznati streptokok A – in kaj to pomeni za prihodnje cepivo

Streptococcus pyogenes – prej omenjeni streptokok skupine A – se zdi neškodljiv spremljevalec prehlada, vendar je odgovoren za tonzilitis, impetigo (piodermo), škrlatinko in v hujših primerih revmatične bolezni srca. Vsako leto je povezan s približno pol milijona smrtnimi primeri, pri čemer glavno breme pade na države z nizkim in srednjim dohodkom. Cepivo bi lahko korenito spremenilo sliko, vendar se postavlja temeljno vprašanje: kakšne naravne obrambne mehanizme sploh tvorijo ljudje in na kaj bakterije "ciljajo"?

Ekipa raziskovalcev v Gambiji je na to vprašanje odgovorila na najbolj "živ" možen način: eno leto so opazovali družine, redno so jim jemali brise grla in kože ter krvne preiskave – od novorojenčkov do starejših. Rezultat je redek "film", ki podrobno opisuje, kako se humoralna imunost (protitelesa) gradi pri ljudeh, ko pridejo v stik z bakterijo, in katera protitelesa so povezana z resnično zaščito pred novimi epizodami okužbe. Študija je bila objavljena v reviji Nature Medicine.

Kaj točno je bilo preučeno?

Znanstveniki so preučevali protitelesa proti dvema razredoma bakterijskih tarč:

1. Ohranjeni antigeni so območja, skupna mnogim sevom:

• SLO (streptolizin O): toksin, ki uničuje krvne celice.
• SpyCEP: Encim, ki "razreže" signalne molekule (kot je IL-8) in preprečuje, da bi imunske celice prispele na mesto okužbe.
• SpyAD: Večnamenska beljakovina, pomembna za pritrditev in delitev bakterij.
• GAC: skupina ogljikovih hidratov na površini streptokoka.

Poleg tega je bila izmerjena DNaseB, pogosto kot "svetilnik" nedavnega stika z bakterijami.

2. M protein je najbolj "imunogeni" na površini S. pyogenes. Njegova konica se zelo razlikuje od seva do seva (obstajajo jih stotine, od tod tudi "tipi emm"). Protitelesa proti njemu so običajno tipsko specifična: zelo dobro zadenejo "svoj" tip, druge pa slabše.

Hkrati so bili opravljeni funkcionalni testi: ali serum z visoko ravnjo teh protiteles resnično nekaj naredi - blokira toksin, moti encim, pomaga imunskim celicam "pojesti" bakterije.

Oblikovanje: od porodnišnice do dvorišča

• Kohorta matere in dojenčka (94 parov): materina in popkovnična kri ob rojstvu, nato na več točkah v prvem letu otrokovega življenja.
• Gospodinjstva (SpyCATS): 442 ljudi v 44 družinah, mesečni obiski in nenačrtovani obiski zaradi simptomov. V 13 mesecih: 108 epizod bolezni (večinoma piodermija) in 90 epizod nosilstva (bakterije prisotne, brez simptomov).

To je pomembno: v Gambiji piodermija in nosilstvo nista redka, otroci pogosto pridejo v stik z različnimi sevi precej zgodaj.

Najbolj zanimivo - točka za točko

1) Materina protitelesa so prisotna... in hitro izginejo

Skozi posteljico dojenčki prejmejo dokaj spodobne ravni IgG proti SLO/SpyAD/SpyCEP (še huje – proti ogljikovohidratnemu GAC). Toda v prvih mesecih se ta protitelesa umirijo. Do 9.–11. meseca približno vsak četrti otrok (23 %) doživi serološki »preskok« – zanesljiv znak prvega stika z bakterijami in začetka oblikovanja lastne zaščite.

2) Porast protiteles je najmočnejši pri otrocih, mlajših od 2 let.

In to po kakršnih koli dogodkih: tonzilitis, pioderma in celo asimptomatski nosilec - tako v žrelu kot na koži. Logično je: nižja kot je "osnovna" črtica, višji je "val" po srečanju z antigenom.

3) Ključna ugotovitev: Visoke ravni protiteles proti SLO, SpyAD in SpyCEP so povezane z manjšim tveganjem za nove dogodke.

Avtorji so skrbno pokazali, da če je raven IgG proti tem trem konzervativnim antigenom nad določenim pragom, je možnost, da se v prihodnjih tednih pojavi s kulturo potrjena epizoda (bolezen ali nosilstvo), manjša. Učinek pa je vztrajal tudi ob upoštevanju starosti, spola, velikosti družine in... ravni protiteles proti M-proteinu.

Prevod v človeški jezik: protitelesa proti običajnim tarčam sevov niso le lep graf. Resnično so povezana s praktično zaščito.

Poleg tega, če je bilo več teh protiteles hkrati visokih, je bila zaščita videti močnejša - kot plasti oklepa.

4) Ali ta protitelesa dejansko "delujejo"?

Da. Kjer je bil "vezavni" IgG višji:

• Serum je bil boljši pri zaviranju hemolize zaradi toksina SLO,
• močneje vplival na sposobnost encima SpyCEP, da "reza" IL-8,
• znatno povečana opsonifagocitoza (imunske celice lažje "zapakirajo" tarče) - tako z delci kot s celimi bakterijami emm1.

5) Kaj pa protitelesa proti M-proteinu?

Prav tako rastejo po dogodkih – vendar, kot je bilo pričakovano, močneje do "svojega" tipa (homolognega), šibkeje do "sorodnikov" znotraj grozda in skoraj sploh ne do "tujcev". Višja "gručno pomembna" protitelesa proti proteinu M so bila prav tako povezana z zmanjšanjem tveganja. Toda – in to je pomembno – tudi ob upoštevanju anti-M je povezava zaščite s protitelesi proti SLO/SpyAD/SpyCEP ostala neodvisna.

Zakaj je to velik korak za cepivo

Obstajata dve glavni strategiji:

• Večvalentna cepiva na vrhu proteina M: dajejo "koktajl" najpogostejših tipov emm in upajo na navzkrižno zaščito znotraj "gruč". Težava je v tem, da so v državah, kot je Gambija, sevi izjemno raznoliki in je težko priti "na vrh".
• Cepiva za konzervativne antigene (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC itd.): teoretično "širok kritje" proti številnim sevom.

Novost te študije je, da je bila dokazana v resničnem življenju: visoke ravni protiteles proti SLO/SpyAD/SpyCEP so zaščitni dejavnik. Ne le pri miših in v epruveti. To je resen argument v prid vključitvi teh tarč v kandidatna cepiva, zlasti za regije z raznoliko "živarski vrt" tipov emm.

Kdaj cepiti?

Podatki kažejo na dva scenarija:

• Zgodnje: do 11 mesecev se znaten delež otrok že seznani s streptokokom, do 2 let pa pride do močnega "uglaševanja" imunskega sistema. Zgodnje cepljenje lahko prepreči primarne in ponavljajoče se epizode, ki lahko "sprožijo" nevarne avtoimunske posledice (revmatizem).
• In kasneje je koristno: niti najstniki in odrasli nimajo vsi protiteles proti konzervativnim antigenom "na ravni", zato tudi poživitveni učinek cepiva ni odveč.

Natančno strategijo, specifično za starost, je treba določiti s kliničnimi preskušanji in modeliranjem bremena bolezni.

Kaj pa pioderma v primerjavi z tonzilitisom?

Raziskovalci so najmočnejši zaščitni signal za nosilstvo opazili v žrelu. Pri kožnih epizodah lahko vpliv okolja (mikrotravme kože, higiena, vročina/vlažnost) "izniči" vlogo protiteles. To je pomembno za načrtovanje preskušanj: končni točki sta faringitis in pioderma, vendar ne gre pričakovati enakega učinka.

Omejitve, da ne bi precenili

• Kultura je manj občutljiva kot PCR: nekatere epizode bi lahko spregledali.
• Mesečni interval obiskov ne zajame kratkih izbruhov prevoza.
• Testi za nekatere M-peptide so imeli omejeno specifičnost (avtorji so to upoštevali z občutljivimi testi).
• Ni bilo dovolj moči za ločevanje "pragov zaščite" za bolezen in stanje nosilca.

Vendar so ugotovitve zanesljive, ker:

• Analiza je bila opravljena na več točkah skozi vse leto,
• uporabljeni so bili funkcionalni testi (ne le "protitelesa Indiax"),
• Upoštevali so starost, spol, velikost družine in raven anti-M.

Kaj sledi?

• Preskušanja cepiv SLO/SpyAD/SpyCEP (in morda GAC) v državah z visoko obremenitvijo – vključno z otroki, mlajšimi od 2 let.
• Standardizacija seroloških testov, da bi bilo mogoče primerjati "pragove zaščite" med centri.
• Daljša kohortna opazovanja za razumevanje trajanja zaščite in njene povezave s specifičnimi kliničnimi končnimi točkami (angina, pioderma, revmatizem).

Glavna stvar v enem odstavku

V zelo endemičnih okoljih so otroci zelo zgodaj in pogosto izpostavljeni streptokoku A. Najmočnejši odziv protiteles je pri dojenčkih, mlajših od 2 let. Visoke ravni protiteles proti SLO, SpyAD in SpyCEP pri ljudeh so povezane z manjšim tveganjem za nove epizode okužbe, ta protitelesa pa funkcionalno »delujejo«. To je močan argument za strategije cepljenja, ki ciljajo na ohranjene antigene (poleg proteina M), in za razmislek o zgodnji starosti cepljenja.