Ko je pomembno, od kod imate gen: Kako "starševski izvor" spreminja naše lastnosti

Ista črka DNK se lahko obnaša različno, odvisno od tega, ali jo imate od mame ali očeta. Temu pravimo učinek staršev izvora (POE). Klasičen primer je imprinting: v nekaterih delih genoma deluje samo materina ali očetova kopija gena. Nova študija v reviji Nature kaže, da imajo takšni učinki pomemben vpliv na rast, presnovo in druge kompleksne lastnosti – in to se je zgodilo pri sto tisočih ljudeh, tudi brez DNK njihovih staršev.

Zakaj je to pomembno?

Večina genetskih študij predpostavlja preprost model: učinek variante je odvisen le od tega, koliko kopij imate (0, 1 ali 2) – in ni pomembno, od koga ste te kopije podedovali. Toda narava včasih igra bolj subtilno igro. Glede na hipotezo o »konfliktu staršev« v evoluciji očetovski aleli pogosteje »silijo« potomce, da rastejo višje in porabljajo vire, medtem ko materinski aleli te alele pogosteje ohranjajo. Če to drži, bi morali videti nasprotujoče si učinke »materinih« in »očetovih« variant pri lastnostih, povezanih z rastjo in presnovo. Do sedaj je bilo na voljo malo prepričljivih podatkov o širokem naboru lastnosti: biobanke imajo genotipe udeležencev, običajno pa ne genotipov njihovih mater in očetov.

Glavni trik: Kako razumeti, od kod izvira alel, brez genotipov staršev

Avtorji so predlagali elegantno metodo "nadomestnih staršev". Najprej človeške kromosome sešijejo v dva dolga haplotipna "traka" - običajno "levo" in "desno" polovico genoma. Nato ugotovijo, kateri od teh trakov najpogosteje sovpada s skupino sorodnikov po materini ali očetovski liniji. Za to uporabijo:

• ujemanja na kromosomu X pri moških in mitohondrijska DNK (vedno materinska) za označevanje "materinske strani";
• informacije o spolnih razlikah na rekombinacijskem zemljevidu sorojencev za označevanje regij kot materinskih ali očetovskih;
• medkromosomsko "faziranje" med regijami, ki si jih delijo bratranci in sestrične prvega/drugega sorodstva v biobanki.

Na ta način so lahko določili starševski izvor alelov za 109.385 udeležencev britanske biobanke – brez enega samega starševskega genotipa. Nato so ugotovitve preverili v estonski biobanki (do 85.050 ljudi) in norveški kohorti MoBa (42.346 otrok s starši).

Kaj točno si iskal/a?

Ekipa je izvedla dva obsežna skeniranja genoma:

1. 59 kompleksnih lastnosti (višina, indeks telesne mase, sladkorna bolezen tipa 2, krvni lipidi itd.) - primerjava, koliko močnejša je posamezna varianta, če jo podedujemo od matere v primerjavi z očetom.
2. >14.000 pQTL - genetski vplivi na raven beljakovin v krvi.

Cilj: najti področja, kjer "mamine" in "očetove" kopije ustvarjajo različne učinke, celo nasprotne.

Ključni rezultati

• V različnih lastnostih in beljakovinah je bilo najdenih več kot 30 robustnih signalov POE, s pomembnim deležem v rasti/IGF-1 in presnovi (npr. sladkorna bolezen tipa 2 in trigliceridi). Pri več kot tretjini lokusov so bili učinki alelov "matere" in "očeta" v nasprotnih smereh, tako kot je napovedovala hipoteza o konfliktu.
• Validacija je bila impresivna: ≈87 % testiranih povezav je bilo potrjenih v neodvisnih kohortah.
• Pristop brez staršev se lahko razširi na biobanke: vzorec britanske biobanke je povečal na približno 109.000 ljudi in v kombinaciji z ponovitvami dal analizo do 236.781 udeležencev.

Kaj to pomeni v praksi?

• Medicinska genetika. Za številne lastnosti je mogoče napovedi poligenskih modelov izboljšati z upoštevanjem, od koga je alel podedovan. Predstavljajte si dve osebi z enakima variantama, pri čemer je ena dobila »tveganje« od matere, druga pa od očeta. Njuna dejanska tveganja se lahko razlikujejo, zlasti pri presnovnih fenotipih.
• Razvojna biologija. V resničnih podatkih pri ljudeh vidimo znake dolgoletnega evolucijskega "pogajanja" med starševskimi strategijami: rast, energija, rezerve. To ni le "učbeniško" vtiskovanje; nekatere POE nastanejo zunaj klasičnih vtisnjenih grozdov, kar namiguje na dodatne mehanizme (regulacija v transu, vplivi okolja, starševska vzgoja).
• Biobanke in epidemiologija. Pojavila so se orodja za učenje POE v velikih naborih podatkov, kjer družinski genotipi niso na voljo. To odpira pot za ponovno oceno znanih signalov GWAS z vidika materinskih/očetovih učinkov.

Pomembne izjave o omejitvi odgovornosti

• Čeprav je del POE pojasnjen z imprintingom, ne v celoti - možni so tudi okoljski kanali (starševska skrb, intrauterini dejavniki). Težko jih je popolnoma ločiti tudi z novimi metodami.
• Učinki so, tako kot pri običajnih GWAS, majhni: gre za udarce v poligenski sliki in ne za »preobrate usode«.
• Metoda zahteva kakovostno fazno določanje in zadostno število sorodnikov v bazi podatkov; v populacijah z manjšimi biobankami je lahko »označevanje« staršev težje.

Kaj sledi?

Vključite POE v poligenska tveganja za specifične bolezni (sladkorna bolezen tipa 2, dislipidemije) in preizkusite, ali to izboljša stratifikacijo tveganja v klinični praksi. 2) Povežite lokuse POE s tkivno specifičnimi zemljevidi imprintinga, metilacije in ekspresije za razumevanje mehanizma. 3) Razširite pristop na bolj raznolike populacije, kjer so vzorci sorodnosti in frekvence alelov različni.

Zaključek

To delo prepričljivo kaže, da v človeški genetiki ni pomemben le nabor alelov, temveč tudi njihov izvor. Pri številnih ključnih lastnostih, od višine do presnove lipidov, starševski izvor resnično spremeni enačbo. In zdaj imamo ogromen način, kako to pojasniti – tudi če genotipov staršev ni nikjer mogoče najti.