Matične celice proti Downovemu sindromu in Alzheimerjevi bolezni: skupne tarče in personalizirani pristopi

Znanstveniki iz organizacije Tohoku Medical Megabank na Univerzi Tohoku (Japonska) so v reviji Stem Cell Research & Therapy objavili obsežen pregled trenutnih in obetavnih pristopov k zdravljenju Downovega sindroma (DS) in Alzheimerjeve bolezni (AD). Kljub različnim etiologijam – trisomiji 21 pri DS in starostno odvisnemu kopičenju patologije β-amiloida in tau proteina pri AD – za obe bolezni so značilni podobni mehanizmi nevroinflamacije, oksidativnega stresa in izgube sinaptičnih povezav, zaradi česar sta potencialni tarči za celične terapije.

Viri matičnih celic in njihov potencial

• Nevronske matične celice (NSC). Sposobne so se diferenciacije v nove nevrone in astrocite. V predkliničnih modelih sladkorne bolezni in Alzheimerjeve bolezni je presaditev NSC povzročila

  • obnova števila nevronov v hipokampusu,
  • izboljšanje učenja in spomina (izboljšanje uspešnosti v labirintnih testih),
  • zmanjšanje ravni provnetnih citokinov (TNF-α, IL-1β) za 40–60 %.

• Mezenhimske matične celice (MSC). Z izločanjem trofičnih faktorjev (BDNF, GDNF) in eksosomov zmanjšujejo nevroinflamatorno aktivnost in spodbujajo endogeno nevrogenezo. V modelih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo so potrdili

  • zmanjšanje amiloidnih plakov za 30–50 %,
  • obnova sinaptične gostote (PSD95, sinaptofizin).

• Inducirane pluripotentne matične celice (iPSC). Pridobljene iz celic bolnikov s sladkorno boleznijo ali Alzheimerjevo boleznijo, omogočajo modeliranje bolezni po meri, testiranje terapevtskih posegov in potencialno ustvarjanje avtokompatibilnih presadkov.

• Embrionalne matične celice (EMC): Z najvišjo plastičnostjo ostajajo ključni vir za temeljne raziskave, čeprav je njihova klinična uporaba omejena z etičnimi standardi.

Splošni terapevtski mehanizmi

1. Antiamiloidogeno delovanje. Celice MSC in NSC spodbujajo mikroglijo in astrocite, da zajamejo β-amiloid in pospešijo njegovo odstranitev iz parenhima.
2. Modulacija nevroinflamacije. Izločeni faktorji iz MSC zmanjšajo aktivacijo inflamasoma NLRP3 in zavirajo migracijo provnetnih astrocitov (fenotip A1).
3. Stimulacija endogene nevrogeneze. NSC in rastni faktorji iz MSC aktivirajo rezervne nevronske progenitorje v subventrikularni coni in hipokampusu.
4. Antioksidativni učinek. Eksosomi MSC nosijo miRNA in beljakovine, ki povečajo izražanje antioksidativnih genov (NRF2, SOD2).

Faze kliničnega razvoja

• Alzheimerjeva bolezen.

  • Zgodnja klinična preskušanja faze I/II MSC in NSC so v teku, pri čemer je bilo že opaženo naslednje:

    • trend izboljšanja kognitivnih testov MMSE in ADAS-Cog za 10–15 % po 6 mesecih,
    • zmanjšanje ravni p-tau in β-amiloida v cerebrospinalni tekočini.

• Downov sindrom.

  • Do sedaj so presajene NSC, omejene na predklinične študije na mišjih modelih, izboljšale kognitivne sposobnosti in zmanjšale mikroglialno hiperplazijo.
  • Prve klinične pilotne študije dajanja MSC so načrtovane za oceno varnosti in vpliva na nevrološke funkcije.

Ključni izzivi in prihodnje smeri

• Etična in regulativna vprašanja pri uporabi ESC in iPSC.
• Nevarnost tumorjev in imunske zavrnitve, zlasti pri ESC.
• Standardizacija protokolov: odmerjanje, pot dajanja (intracerebralno, intratekalno), optimalni čas intervencije.
• Personalizacija terapije: kombinacija bolnikovih genetskih informacij (npr. genotipa APOE pri Alzheimerjevi bolezni) in tipa matičnih celic za maksimalno učinkovitost.
• Kombinirani pristopi: kombinacija celičnih presaditev s cepljenjem proti β-amiloidu ali zaviralci τ-protein kinaze.

V pregledu je poudarjeno, da se Downov sindrom in Alzheimerjeva bolezen sicer razlikujeta po vzroku, vendar se njuni nevrodegenerativni mehanizmi prekrivajo, matične celice pa se pojavljajo kot vsestransko orodje za njihovo modulacijo. »Prehod iz predkliničnega v klinično stanje bo zahteval skupna prizadevanja nevroznanstvenikov, genetikov in etikov,« zaključujejo avtorji. »Vendar pa je potencial za spremembo poteka teh bolezni ogromen.«