Nova molekularna tehnologija cilja na tumorje in "utiša" dva težko ozdravljiva onkogena

Raziskovalci na Linebergerjevem celovitem centru za raka Univerze v Severni Karolini so razvili molekulo »dve v enem«, ki lahko hkrati onemogoči dva izjemno težko ciljna rakava gena, KRAS in MYC, ter neposredno dostavi zdravila tumorjem, ki izražajo ta gena. Ta napredek je še posebej obetaven za zdravljenje zgodovinsko težko ozdravljivih vrst raka.

Nova tehnologija vključuje edinstveno sestavo molekul inverzne RNA interference (RNAi), ki so pokazale izjemno sposobnost sočasnega utišanja mutiranih genov KRAS in prekomerno izraženega MYC. Interferenca RNA je celični proces, pri katerem majhne interferenčne RNA (siRNA) selektivno izklopijo oziroma »utišajo« mutirane gene. Sočasno utišanje je v primerjavi z uporabo posameznih siRNA povzročilo do 40-kratno izboljšanje zaviranja viabilnosti rakavih celic.

Laboratorijski rezultati so bili objavljeni v reviji Journal of Clinical Investigation.

»Hkratno ciljanje dveh onkogenov je podobno napadu na dve Ahilovi peti raka hkrati, kar ima ogromen potencial,« je dejal Chad W. Pecot, dr. med., ustrezni avtor članka in profesor medicine na Medicinski fakulteti Univerze v Severni Karolini. »Naša inverzna molekula predstavlja dokaz koncepta dvojnega utišanja KRAS in MYC pri raku in je inovativna molekularna strategija za sočasno ciljanje ne le teh dveh genov, temveč poljubnih dveh genov po vaši izbiri, kar je zelo obetavno.«

Mutirana KRAS in MYC lahko skupaj spodbujata in vzdržujeta agresivno napredovanje tumorja prek več mehanizmov, vključno s spodbujanjem vnetja, aktivacijo poti preživetja rakavih celic in zaviranjem celične smrti.

Mutacije KRAS so prisotne v skoraj 25 % vseh človeških malignomov in so pogoste pri nekaterih najpogostejših vrstah raka. MYC velja tudi za ključni onkogen in je disfunkcionalen pri približno 50–70 % vrst raka. Več študij je pokazalo, da inaktivacija MYC znatno zavira napredovanje tumorja, zaradi česar je zelo privlačna terapevtska tarča.

»Zdi se, da je MYC skoraj tako pomemben kot KRAS, vendar ni uspešnih zdravil, ki bi ciljala na MYC,« je dejal Pecot, sovodja programa za zdravljenje raka Lineberger in direktor Centra za odkrivanje RNA na Univerzi v UNC. »Naša študija je ena prvih, ki podrobno opisuje terapevtske posledice hkratnega ciljanja na oba gena. Ustvarili smo tudi prvo molekulo 'dva v enem', ki lahko utiša tako KRAS kot MYC.«

Ker večina vrst raka za preživetje potrebuje več genetskih mutacij oziroma gonilnih sil, je tehnologija še posebej dragocena za hkratno ciljanje na dva ključna gonilna dejavnika. Poseben potencial ima, kadar sta obe tarči, kot sta MYC in KRAS, ključni za sposobnost preživetja rakavih celic, vendar ju je bilo v preteklosti težko ciljati z zdravili. Pecot je opozoril, da edinstvene oblikovne značilnosti omogočajo, da že zdaj razmišljamo o hkratnem utišanju treh tarč. »Možnosti so neskončne,« pravi.

To odkritje temelji na sorodnem rezultatu Pecotovega laboratorija, objavljenem junija v reviji Cancer Cell, ki je opisal mehanizem za ciljanje zdravila na specifično varianto KRAS, znano kot KRAS G12V. Pecot in njegovi kolegi so zdaj razvili molekulo RNAi, ki lahko zavre vse mutacije KRAS, ki jih najdemo pri raku.

Čeprav je ta širši pristop manj specifičen kot prejšnja metoda, ki je ciljala na KRAS G12V, ima potencial za zdravljenje veliko večje skupine bolnikov, vključno s tistimi z najpogostejšimi mutacijami KRAS, ki jih najdemo pri raku pljuč, debelega črevesa in trebušne slinavke. Po podatkih Ameriškega združenja za boj proti raku bodo ti raki letos v ZDA skupaj predstavljali skoraj pol milijona novih primerov.

»Na splošno je to še en odličen primer razvoja RNA terapevtike na Univerzi v Severni Karolini prek Centra za odkrivanje RNA,« je dejal Pecot. »Ta napredek bi lahko prinesel resnično upanje bolnikom z rakom, povezanim s KRAS.«